Регуляторные механизмы иммунного ответа при внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин
|
Скачать 473.79 Kb.
|
На правах рукописиКалинина Елена ПетровнаРЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У МУЖЧИН 14.00.36 – аллергология и иммунология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук ВЛАДИВОСТОК - 2009Диссертация выполнена во Владивостокском филиале ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского Отделения РАМН – НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения.
Защита состоится “ ” 2009 г в 10 часов на заседании Диссертационного совета ДМ 208.007.02 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Федерального агентства МЗ и СР РФ по адресу: 690950, г. Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2(главный корпус). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет» Федерального агентства МЗ и СР РФ по тому же адресу (корпус 3). Автореферат разослан “ ” 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук В.А. Шаркова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По официальным данным Министерства Здравоохранения и социального развития РФ в стране зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ. По результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров свыше 11 миллионов человек страдают ХОБЛ (А.Г. Чучалин, 2003; С.Н. Авдеев, 2004). Смертность от этого заболевания постоянно растет, и по прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения в XXI веке летальность вследствие патологии органов дыхания будет занимать вторую строку в общей структуре причин смерти. Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится, в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ может удвоиться (А.Н. Кокосов, 2004; И.К. Волков, 2006; И.А. Зарембо, 2006; Н.А. Кароли, 2006). Особенное неблагополучие этой тенденции придают данные о поздней диагностике такого тяжелого заболевания, как ХОБЛ. Европейское респираторное общество указывает, что лишь в 25 % случаях заболевание диагностируется своевременно. По мнению Т.В. Ивчик и А.Н. Кокосова ХОБЛ относятся к заболеваниям с многофакторной этиологией, и лишь небольшая часть случаев может быть связана с дефектом гена или изолированным фактором окружающей среды. Поэтому на современном этапе изучения заболеваний со сложным механизмом наследования важно определять вклад и весомость эндогенных факторов в развитие болезни, выявлять иммунорегуляторные патогенетические механизмы, определяющие характер воспаления, особенности течения и разрешения воспалительного процесса органов дыхания (Н.П. Чеснокова,1999; А.А. Майборова, 2006). Высокая распространённость внебольничной пневмонии (ВП) среди лиц молодого возраста достигает характера эпидемической вспышки (Г.И. Масалов, 2000; С.Е. Бобырев, 2000; П.И. Мельниченко, 2001; Круглякова, 2005) и свидетельствует о сохраняющемся неблагополучии в данной области. Юноши 18-21 года имеют ряд факторов риска, способствующих возникновению респираторных заболеваний (Н.Н. Жолондзь, 2003; Л.И. Ковалёва, 2004; Э.Б. Лучанинов, 2005). Заболевания органов дыхания относятся к иммуноопосредованным, поэтому необходимо раннее выявление нарушений иммунометаболического статуса, изучение механизмов, влияющих на тяжесть течения и прогрессирования респираторных заболеваний со специальным вниманием к системе хемокинов, что позволит выделить группы риска развития хронических болезней легких, обосновать новые терапевтические подходы, включая поиск способов замедления формирования и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Цель исследования: выявить иммунометаболические нарушения и установить регуляторные механизмы резистентности организма мужчин при остром и хроническом неспецифическом воспалении органов дыхания (на примере ВП и ХОБЛ); разработать критерии прогноза развития и течения респираторных заболеваний и подходы к дифференцированным иммуноориентированным технологиям лечения. Задачи исследования: 1. Провести сравнительную оценку функционирования систем иммунитета и ПОЛ-АОЗ здоровых мужчин молодого и зрелого возраста. 2. Установить особенности функционирования систем иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у молодых мужчин, больных внебольничной пневмонией. 3. Установить особенности функционирования систем иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у зрелых мужчин, больных хронической обструктивной болезнью легких. 4. Выявить основные варианты ответной реакции иммунной системы и окислительно-восстановительного статуса при остром воспалении – внебольничной пневмонии. 5. Выявить основные варианты ответной реакции иммунной системы и окислительно-восстановительного статуса при хроническом воспалении – хронической обструктивной болезни легких. 6. Разработать прогнозную оценку течения внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких и критерии угрозы прогрессирования хронического неспецифического воспалительного процесса бронхолегочной системы. 7. Разработать концепцию формирования и прогрессирования хронической патологии органов дыхания у мужчин. 8. Разработать дифференцированные подходы иммуноориентированного лечения больных с заболеваниями органов дыхания. Научная новизна исследования. На системном и локальном уровнях установлены возрастные особенности функционирования системы иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) у мужчин. Получены новые знания о характере нарушений синтеза основных про- (TNF-, IL-2, IL-8, bFGF) и противовоспалительных (TGFβ) цитокинов у мужчин, больных внебольничной пневмонией и хронической обструктивной болезнью легких. Впервые установлена взаимосвязь между тяжестью течения респираторных заболеваний и содержанием растворимого лиганд-рецептора к фактору некроза опухоли-α (sTNFα-RI) в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ). Впервые при остром (ВП) и хроническом заболеваниях (ХОБЛ) органов дыхания на локальном и системном уровнях выявлены особенности межсистемных взаимодействий, определяющие характер нарушений иммунометаболического гомеостаза организма. Доказана прогностическая значимость цитокинового статуса, состояния окислительно-восстановительного потенциала в формировании и исходе воспалительного процесса при ВП и ХОБЛ. Показано, что характер и активность воспаления определяется способностью иммунокомпетентных клеток вырабатывать TNF-α, IL-8, IL-2 и TGFβ; разработан способ оценки тяжести течения ВП и ХОБЛ. Получены новые знания о нарушении уровней секреции фактора роста фибробластов и трансформирующего фактора роста β1 у больных с хронической обструктивной болезнью легких, способствующих прогрессированию фиброза легочной ткани; установлены новые данные о прогностической значимости основного фактора роста фибробластов и трансформирующего фактора роста β при риске развития ХОБЛ у молодых мужчин. Практическая значимость работы. 1. Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение методы выявления и иммуноориентированного лечения нарушений резистентности при остром и хроническом заболевании органов дыхания, дополняющие базисную медикаментозную терапию больных ВП и ХОБЛ. Использование предлагаемых методов лечения, направленных на коррекцию нарушений иммунитета, системы ПОЛ-АОЗ позволяет достичь метаболической ремиссии ВП и предотвратить прогрессирование ХОБЛ у мужчин молодого и зрелого возрастов. 2. Установлены и внедрены в практику новые предикторы и критерии эффективности патогенетической терапии ВП и ХОБЛ. 3. Разработан и адаптирован к любому лечебному учреждению достоверный способ оценки тяжести течения ВП и ХОБЛ, основанный на определении сывороточного и локального уровней TNF-α, IL-8 и IL-2. 4. Выявлены критерии риска развития респираторных заболеваний среди молодых курящих мужчин, что позволит своевременно корригировать иммунометаболические нарушения и предотвращать манифестацию ХОБЛ. 5. Выявлена зависимость тяжести течения ХОБЛ от уровней bFGF и TGF-β1. Полученные результаты отмечены золотой медалью X Международного салона промышленной собственности, 2007 г.; II премией конкурса в рамках конгресса «Человек и лекарство», 2006г. По материалам диссертации оформлено 7 изобретений. Российским агентством по патентам и товарным знакам (Федеральный институт промышленной собственности) выданы патенты на изобретения: № 2222336 «Способ иммунореабилитации больных хроническим бронхитом» (27.01.2004), № 2231789 «Способ диагностики степени тяжести хронического обструктивного бронхита» (27.06.2004), № 2290075 «Способ прогноза развития осложнений пневмонии» (29.07.05), № 2305555 «Способ иммунокоррекции при пневмонии» (10. 09.2007), № 2302637 «Способ определения тяжести течения внебольничной пневмонии» (10.07.2007), № 2294133 «Способ оценки тяжести течения пневмонии» (27.02.2007), № 2323728 «Способ лечения хронической обструктивной болезни легких» (10.05.2008). Получены свидетельства об официальной регистрации баз данных: № 2007620310 «Клинико-метаболические показатели больных пневмонией» (09.07.2007), № 2006620148 «Электронная история болезни больных хроническим бронхитом» (27.03.2006), № 2008620193 «Иммунологические маркеры воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких» (30. 04.2008). Материалы диссертации нашли свое отражение в методических документах: «Комплексное лечение молодых мужчин больных хроническим бронхитом»; «Оценка иммунорезистентности и коррекция ее нарушений при заболеваниях органов дыхания в зонах экологического напряжения»; «Использование микроэлемента селена в лечении больных хроническим бронхитом». Данные методические рекомендации внедрены в практическое здравоохранение г. Владивостока, госпитале Тихоокеанского флота, лечебно- профилактических учреждениях Приморского края и используются в учебном процессе ВГМУ. Положения, выносимые на защиту: 1. Течение и вероятность развития осложнений ВП у юношей, тяжесть и прогрессирование ХОБЛ у зрелых мужчин зависит от состояния иммуннорегуляторных механизмов, интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности системы антиоксидантной защиты. 2. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов на местном и системном уровнях определяет характер течения воспалительного ответа: при сбалансированном уровне – нормоэргическая воспалительная реакция, при провоспалительной гиперцитокинемии - гиперэргичекая форма реагирования с выраженной клинической симптоматикой (токсический гепатит, токсический нефрит, аллергические реакции и т.д.), при гипоцитокинемии или преобладании противовоспалительных цитокинов – анэргическая реакция с затяжным, торпидным течением заболевания. 3. Ведущими механизмами нарушения иммунного ответа у юношей, больных внебольничной пневмонией, являются недостаточная в фазе разгара заболевания бактерицидная и окислительно-метаболическая активность нейтрофильных гранулоцитов, неадекватный степени тяжести низкий уровень TNF-, IL-8 и IL-2 и высокий s TNF- RI и TGFβ. 4. Ведущими механизмами нарушения иммунного ответа у зрелых мужчин с ХОБЛ являются угнетение кислородзависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов (НСТР, ИАНР), выраженная напряженность Т-клеточных механизмов защиты, снижение базальной и стимулированной секреции TNF- и IL-8, нарушение синтеза регулирующих фиброгенез цитокинов (bFGF, TGFβ). Апробация материалов работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: III Международном конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия, 2000); конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2000); научной конференции “Аллергические заболевания: проблема XXI века» (Владивосток, 2000); 4-ом конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2000); 5-ой Дальневосточной региональной конференции с всероссийским участием «Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2001); IV конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (М., 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием «Север-человек: проблемы сохранения здоровья» (Красноярск, 2001); IV Международном форуме молодых ученых стран АТР (Владивосток, 2001); V Всероссийской научной конференции “Дни иммунологии в Санкт-Петербурге” (СПб, 2001); конференции молодых ученых СО РАМН по проблемам фундаментальной и прикладной медицины (Новосибирск, 2001); Международных научных чтениях “Приморские зори” (Владивосток, 2001); VIII Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Франция , 2001); II Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (М., 2002); научно-практической конференции «Новые технологии восстановительного лечения наиболее распространенных неинфекционных заболеваний» (Владивосток, 2002); городском научно-практическом семинаре «Проблемы хронического обструктивного бронхита» (Владивосток, 2003); Сибирском конкурсе молодых ученых “Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии” (Новосибирск, 2005); X Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Москва, 2005); III Европейский конгресс по астме (Афины, 2005); конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб, 2005); 15 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); 1 учредительном конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005); 16 национальном конгрессе по пульмонологии (Москва, 2006); X Международном салоне Промышленной собственности «Архимед» (Москва, 2007); XI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Паттайя, Тайланд, 2007); расширенном заседании ученого совета ВФ ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН-НИИ МКВЛ (Владивосток, 2008). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы (из них 24 статьи), 1 монография; получено 7 патентов РФ, 3 свидетельства об официальной регистрации баз данных. Работа выполнена в рамках долгосрочной программы института «Восстановительные технологии терапии органов дыхания», НИР «Патогенетическое и экономическое обоснование рациональных технологий восстановительного лечения больных хронической обструктивной болезнью легких», государственная регистрация № 01200600799. Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 268 листах машинописного текста, состоит из 5 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов, методов исследования, результаты исследования, выводы, рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 350 источников, включая 258 отечественных и 92 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 18 рисунками. |
Похожие:
 |
«Лечение трахеитов, острого и хронического бронхитов, эмфиземы легких,... Тема: «Лечение трахеитов, острого и хронического бронхитов, эмфиземы легких, хронической обструктивной болезни лёгких» |
 |
Методическое обеспечение темы «Лечение трахеитов, острого и хронического... Перечень общих и профессиональных компетенций, знаний и умений, практического опыта, подлежащих формированию по теме |
|
Российское респираторное общество Федеральные клинические рекомендации... Директор фгбу "нии пульмонологии" фмба россии, Председатель Правления Российского респираторного общества, главный внештатный специалист... |
|
Российское респираторное общество Федеральные клинические рекомендации... Директор фгбу "нии пульмонологии" фмба россии, Председатель Правления Российского респираторного общества, главный внештатный специалист... |
|
Методические рекомендации разработаны на основании методических рекомендаций... Методические рекомендации предназначены для разъяснения основных организационных вопросов и методики занятия с пациентами |
|
Методические рекомендации организация работы кабинетов медицинской... Организация работы кабинетов медицинской помощи при отказе от курения в учреждениях здравоохранения Архангельской области. Комплексное... |
|
Методические рекомендации клинико-организационный алгоритм ведения... Клинико-организационный алгоритм ведения внебольничной пневмонии во время беременности, который, на наш взгляд, будет полезен как... |
|
Клинико-диагностические критерии и оценка эффективности лечения хронического... Оценка эффективности лечения хронического генерализованного пародонтита у пациентов |
|
Клинические рекомендации (протокол) по оказанию скорой медицинской... Утверждены на заседании Правления общероссийской общественной организации «Российское общество скорой медицинской помощи» 23 января... |
|
Клинические рекомендации диагностика и лечение хронической обстрктивной... Клинические рекомендации утверждены на IV всероссийском съезде врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации 15 ноября... |
|
Клинико-морфологические особенности и предикторы неблагоприятного... Бота выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный... |
|
Клинические рекомендации диагностика, лечение и ведение пациентов... Определение степени тяжести пневмонии и выбор места лечения пациента в амбулаторных или стационарных условиях |
|
А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких Москва зао «Издательство бином» Хронические обструктивные болезни легких — М.: Зао «Издательство бином», 1999. — 512 с., ил |
|
Инфекционные болезни Кишечный эндотоксин как вероятный индуктор системного воспалительного ответа при вич-инфекции |
|
Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой... Директор фгбу "нии пульмонологии" фмба россии, Председатель Правления рро, Главный внештатный специалист терапевт-пульмонолог Минздрава... |
|
В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Они действуют... Многие цитокины принадлежат к семейтсву гемопоэтинов: гм-ксф, г-ксф, ил-2, ил-4, ил-5, ил-6, ил-7, ил-11, ил-12, ил-13, ил-15 |