Негосударственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Медицинский институт «РЕАВИЗ»»
Н.В. Русакова, Т.Ю. Савирова
ОБЩИЕ И ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ
КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Часть I
Учебное пособие
Самара
2
014
УДК 615+616-053.27.5(079.5)
ББК 52
Р 88
Рецензенты:
главный врач ОАО «Здоровые дети»
С.А. Григорьева;
проректор по учебно-воспитательной работе НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ»
С.А. Блашенцева
Русакова Н.В., Савирова Т.Ю.
Р 88 Общие и частные вопросы клинической фармакологии. Часть I / Н.В. Русакова, Т.Ю. Савирова. – Самара : НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ», 2014. – 105 с.
ISBN
В учебном пособии представлены современные данные по некоторым вопросам общей клинической фармакологии и клинической фармакологии антибактериальных препаратов, антигистаминных и бронхолитических средств, муколитиков и противокашлевых препаратов, лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. При написании методического пособия мы использовали опыт отечественных фармакологических школ.
Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности 33.05.01 – Фармация.
УДК 615+616-053.27.5(079.5)
ББК 52
ISBN © НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ», 2014
© Русакова Н.В., 2014
©
Савирова Т.Ю., 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ 4
Общая характеристика антибиотиков 4
Группа пенициллинов 9
Группа цефалоспоринов 13
Группа монобактамов 16
Группа карбопенемов 17
Группа аминогликозидов 18
Группа макролидов 20
Группа тетрациклинов 22
Группа хинолонов/фторхинолонов 24
Группа гликопептидов 26
Выбор антибиотиков для лечения инфекций респираторного тракта 27
Выбор антимикробных препаратов
при инфекции мочевыводящих путей 31
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ 32
Симнатомиметики 32
Холинергические средства 36
Метилксантины 38
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ 42
Противокашлевые препараты 42
Муколитики 44
Отхаркивающие лекарственные средства 48
Лекарственные средсва, влияющие на кашель, с комбинированным
механизмом действия 49
Тактика выбора противокашлевых препаратов 49
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 52
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 60
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 75
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 83
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОДНО-СОЛЕВОЙ ОБМЕН (ДИУРЕТИКИ) 95
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 104
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ
Термин «антибиотики» в настоящее время объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний.
Традиционно антимикробные препараты (АМП) делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин, хинидин) и синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных АМП получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, которые обычно называют антибиотиками (фторхинолоны), defacto являются синтетическими соединениями.
Хорошо известно деление AMП, как и других лекарственных препаратов, на группы и классы. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций и т.д.
Все антибиотики по механизму действия и противомикробному эффекту делят на три группы:
I группа – антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты. По фармакологическому эффекту – это бактерицидные антибиотики.
II группа – антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты, аминогликозидные и гликопептические средства. По фармакологическому эффекту – они тоже бактерицидные.
III группа – антибиотики, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот:
левомицетин, тетрациклины, линкозамиды, макролиды, рифампицины, фузидин, гризео- фульфин, аминогликозидные и гликопептидные средства, мупироцин. По фармакологическому эффекту – это бактериостатические антибиотики.
С позиций сегодняшнего дня деление антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь, из-за отсутствия критериев для такой градации.
Спорным является представление о том, что препараты широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности, однако, они не действуют на многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы) и др.
Более целесообразно рассматривать антибактериальные химиопрепараты с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных) клинических испытаниях, имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа антибиотик «широкого» или «узкого» спектра активности.
Особенности фармакодинамики
антибактериальных химиопрепаратов
Фармакодинамической характеристикой антибиотика является спектр и степень его активности в отношении того или иного вида микроорганизмов. Количественное выражение активности – его минимальная подавляющая концентрация. Чем она меньше, тем более активен препарат.
По типу действия выделяют антибиотики, вызывающие гибель инфекционного агента (бактерицидное действие) и приостанавливающие размножение микроорганизма (бактериостатическое действие). Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет большое практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения микроорганизмов оказывается вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микроорганизмов завершила иммунная система.
Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальном эндокардите, остеомиелите, менингите, тяжелой инфекции головы и шеи, нейтропенической лихорадки и др.
Особенности фармакокинетики
антибактериальных химиопрепаратов
Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе препарата являются способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия.
Для антибиотиков, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр как биодоступность (способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является постоянным параметром и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75–80 %, то у специальной растворимой формы (флемоксин солютаб) она превышает 90 %. Период полувыведения определяет кратность введения или приема антибиотика. На период полувыведения оказывает влияние состояние органов, которые выводят (экскретируют) антибиотик. Учитывая, что большинство антимикробных препаратов выводятся почками, необходимо у всех пациентов, получающих антибиотики в стационарах, особенно отделениях реанимации и интенсивной терапии, определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию.
Особенности нежелательных лекарственных реакций
Основной особенностью нежелательных реакций антибиотиков является действие на нормальную микрофлору человека. Особенно «страдает» микрофлора полости рта, кишечника. В большинстве случаев при применении антибиотиков, изменения количественного и качественного состава микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако в некоторых случаях может развиваться антибиотико-ассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. В этих случаях требуется соответствующая терапия, которая должна основываться прежде всего на клинической картине. Говоря о нежелательных реакциях антибиотиков, следует подчеркнуть, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все препараты, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеиваются еще на стадии доклинических исследований. Более того, ряд антимикробных препаратов способен стимулировать определенные звенья иммунной реакции (макролиды, линкозамиды, фторхинолоны и др.).
Особенности применения
антибактериальных химиопрепаратов у детей
Физиологические особенности детского организма, приводящие к изменению фармакокинетики лекарственных средств, могут оказывать существенное влияние на выбор и дозирование антиинфекционных химиопрепаратов. Использование некоторых из них в педиатрии запрещено или ограничено в связи с риском тяжелых, часто специфичных для возраста нежелательных эффектов.
Наибольшего внимания требует применение антимикробных препаратов у новорожденных детей, особенно недоношенных, что обусловлено незрелостью ферментативных систем печени и механизмов клубочковой фильтрации почек, а также изменением распределения JIC вследствие большего объема внеклеточной жидкости у новорожденных. При назначении антимикробных препаратов, имеющих высокое сродство к белкам плазмы крови (сульфаниламиды, цефтриаксон), важное значение имеют более низкие концентрации альбуминов в сыворотке у новорожденных и связанный с этим риск ядерной желтухи. Неправильный выбор препарата или его доз, отсутствие мониторинга концентраций антибиотика в крови могут привести к тяжелым осложнениям антибиотикотерапии (например, «серый синдром» при применении хлорамфеникола).
Ниже приведены особенности применения в педиатрии отдельных антибиотиков.
Аминогликозиды – объем распределения в организме новорожденных больше, чем у взрослых, поэтому доза препаратов в расчете на килограмм массы тела у новорожденных выше. Период полувыведения увеличен за счет снижения скорости клубочковой фильтрации, что требует коррекции интервалов между введениями.
Цефтриаксон – повышенный риск ядерной желтухи у новорожденных и осложнений со стороны ЖВП в детском возрасте. Следует избегать назначения препарата новорожденным, в случае необходимости применять цефотаксим. С осторожностью следует назначать в высоких дозах детям с заболеваниями желчевыводящих путей и поджелудочной железы.
Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы – увеличен период полувыведения из организма вследствие сниженной скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Может потребоваться коррекция доз или интервалов между введениями.
Тетрациклины – риск нежелательного влияния на костную ткань и зубы. Противопоказаны детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы).
Хинолоны и фторхинолоны – риск нарушения формирования костно-суставной системы (на основании экспериментальных данных) и гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Применение хинолонов детям до 3 лет нежелательно. Фторхинолоны официально не разрешены для применения у детей, однако, по мнению международных экспертов, их можно назначать при тяжелых инфекциях при отсутствии альтернативы.
Принципы рациональной антибиотикотерании
Основные правила применения антибиотиков (и других противоинфекционных средств) были сформированы еще Паулем Эрлихом и Александром Флемингом. Позже они были дополнены и уточнены.
Первый принцип: антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний. Антибиотики назначаются перед идентификацией инфекционного агента.
Для этого необходимо учитывать:
1. Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму.
2. Клиническую картину с характерными симптомами и осложнениями. Например, пиелонефрит наиболее часто вызывают кишечные палочки, протей, клебсиеллы и другие Грам «–» бактерии; эндокардит – стрептококки, энтерококки, золотистый и эпидермальный стафилококки и др.
3. Возраст больного. В соответствии с тканевой специфичностью у новорожденных причиной инфекционных заболеваний чаще бывают кишечная палочка и другие Грам «–» палочки, стафилококки, синегнойные палочки, сальмонеллы; у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет – гемофильная палочка типа «β», пневмококки, менингококки; с 6 лет – микоплазмы, моракселлы и стафилококки. У пожилых людей чаще причиной инфекционных заболеваний являются стафилококки, пневмококки.
4. Эпидемическую обстановку. Существуют специальные понятия «домашняя» или «уличная» инфекции, «госпитальная» инфекция и ее разновидности – «хирургическая», «нозокомиальная» и т.п.
5. Сезонность заболевания. Например, при инфекциях дыхательных путей отмечено преобладание гемофильной палочки в осенне-весенний периоды или внутриклеточных патогенов поздней осенью и зимой.
6. Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору.
Второй принцип применения антибиотиков – препарат нужно назначать в такой дозе (разовой и суточной) и так вводить, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях микроорганизма на протяжении всего курса терапии.
Выбор оптимального пути введения препарата зависит от его биоусвояемости.
1. Антибиотики с биоусвояемостью более 60 %: левомицетин, тетрациклины (миноциклин и доксициклин), энтеральные формы цефалоспоринов, аминопенициллины, рифампицины, фузидин и др.
2. Антибиотики с биоусвояемостью более 30 %: феноксиметилпенициллин, изоксазолпенициллины, амидопенициллины, аминопенициллины, карбоксипенициллины, макролиды, тетрациклины, линкозамиды и др.
3. Антибиотики с биоусвояемостью меньше 30 %: аминогликозидные и гликопептидные препараты, полимиксины, полиены, уреидопенициллины, карбапенемы, монобактамы, инъекционные формы цефалоспоринов и др.
|
