|
ГОУ ВПО ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Росздрава
КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ
И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
фармакология
учебно-методическое пособие для самостоятельной внеаудиторной работы студентов заочного отделения фармацевтического факультета
ХАБАРОВСК 2009
СОСТАВИТЕЛИ:
Доцент, д.б.н. Е.В. Слободенюк
Доцент, к.м.н. С.В. Дьяченко
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
Заведующий кафедрой фармации, ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава
д. фарм. наук, профессор М.В. Белоусов
Заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ППС
ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава, д.м.н., профессор Е.В. Елисеева
ПРЕДИСЛОВИЕ.
В связи с открытием заочного фармацевтического отделения на фармацевтическом факультете возникла острая необходимость в разработке учебно-методических указаний для аудиторной и внеаудиторной работы студентов по фармакологии. Внеаудиторные занятия студентов рассчитаны на 54 часа у студентов, получающих второе высшее образование и 106 часов – со средним специальным образованием.
Учитывая то, что студенты ранее уже изучали вопросы фармакологии, на самостоятельное изучение вынесены 14 тем. Наиболее сложный и значимый материал рассматривается на лекциях и практических занятиях.
Порядок внеаудиторной работы студентов:
Необходимо повторить вопросы, изучаемые ранее по данной теме и ответить на вопросы письменно в тетради.
Рассмотреть графы логической структуры.
Решить ситуационные задачи.
Записать ответы в тетрадь.
Разбор тем должен предшествовать выполнению контрольных работ.
Список необходимой литературы:
Харкевич, Д.А. Фармакология [Текст]: учебник / под ред. Д. А. Харкевич. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 696 с.
Список дополнительной литературы:
1. Фруентов, Н.К. Задачи по фармакологии. [Текст]: методическое пособие для самостоятельной работы студентов. / Н.К. Фруентов. Хаб.: 2002. – 45с.
2. Фруентов, Н.К. Общая рецептура [Текст]: методические рекомендации к практическим занятиям для студентов. / Н.К. Фруентов. Хаб.: 2002. – 38 с.
3. Слободенюк, Е.В. Средства возбуждающие симпатическую нервную систему. Адренергические средства [Текст]: учебно-методическое пособие для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного, педиатрического, фармацевтического и 2 курса стоматологического факультетов. / Е.В. Слободенюк. Хаб.: 1998. – 24 с.
Занятие № 1. Тема: Общая фармакология (аспекты фармакокинетики и фармакодинамики).
Тема “Общая фармакология” включает в себя несколько под тем: “Пути введения лекарственных веществ”, “Принципы рационального энтерального введения лекарственных веществ”, “Фармакокинетика”, “Дозирование лекарственных веществ”, “Виды действия лекарственных веществ”, “Явления при повторном введении лекарственных веществ”, “Виды отрицательного действия лекарственных веществ”.
Мотивационная характеристика темы: для проведения успешной фармакотерапии важно выбрать правильный путь введения лекарственных веществ (ЛВ). С этим будет связана и скорость развития эффекта и его сила. Фармакокинетика (ФК) - раздел фармакологии, изучающий механизмы и скорость движения ЛВ в организме. Это судьба лекарственного вещества от его попадания в организм до выведения. Фармакокинетика рассматривает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции вещества. Для обеспечения эффективного и безопасного применения ЛВ необходимо знать закономерности их движения в организме у каждого больного: изменения в ЖКТ, всасывание в кровь, распределение в крови, органах и тканях, выведение. Эти закономерности можно установить только на основе знаний ФК ЛВ. Знание факторов, влияющих на ФК ЛВ, позволяет прогнозировать степень и продолжительность положительных эффектов и возможность коррекции отрицательных эффектов, что способствует осуществлению эффективной и безопасной терапии. Учение о дозировании ЛВ - составная часть фармакотерапии. После установления диагноза и выбора соответствующего лекарственного средства (ЛС) необходимо обратить серьезное внимание при определении режима дозирования, от которого во многом зависит успех лечения.
Чаще всего при лечении основного и сопутствующих заболеваний врач применяет два и более ЛС, поэтому очень важно правильно решить вопрос о возможных осложнениях при комбинированном действии ЛВ. При лечении больного необходимо свести к минимуму побочные отрицательные действия препарата. Студенты должны знать об отрицательных эффектах ЛВ и способах их коррекции.
Цель работы:
Знать:
|
Уметь:
|
1.Классификацию путей введения
|
1. Выбрать путь введения препарата для достижения терапевтического эффекта.
|
2. Возможные изменения ФК ЛВ под влиянием пищи и при совместном использовании ЛС.
|
2. Решать фармакологические задачи по рациональному приему ЛС с учетом приема пищи.
|
3. Особенности всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.
|
3. Оценивать всасывание, распределение, метаболизм и выведение ЛВ по ФК показателям в норме и патологии.
|
4. Классификацию доз. Принципы рационального дозирования, факторы, влияющие на дозирование.
|
4. Решать вопросы о дозировании и схемах применения ЛВ при заболеваниях печени и почек и патологических состояниях. Корректировать режим дозирования в процессе лечения.
|
5. Классификацию видов действия ЛС: положительных и отрицательных.
|
5. Использовать учение о взаимодействии ЛВ, повторном применении, и отрицательных действиях для эффективной и безопасной терапии
|
6. Явления при повторном и комбинированном введении ЛВ.
|
6. Решать задачи по комбинированному действию ЛВ.
|
Необходимый уровень знаний и умений:
Нормальная физиология и анатомия человека
|
Анатомическое строение ЖКТ, печени, почек. Транспортная функция крови. Обезвреживающая и выделительная функции печени и почек.
|
Патология
|
Общие представления о патологии ЖКТ. Изменения всасывания и распределения веществ в зависимости от патологии ЖКТ, печени и почек.
|
Биологическая химия
|
Ферменты пищеварительных соков. Переваривание белков, липидов, углеводов и всасывание продуктов их гидролиза. Механизм образования мочи. Клиренс.
|
Фармацевтическая химия
|
Физико-химические свойства ЛС (растворимость в воде и липидах, стойкость в кислой и щелочной средах, рКа).
|
Технология лекарственных форм
|
Роль лекарственной формы во всасывании, распределении и выведении ЛВ.
|
Выяснение исходного уровня знаний.
Дайте определение энтеральным и парентеральным путям введения.
Что такое метаболизм веществ? Понятие о ксенобиотиках и эубиотиках.
Что такое ферменты, как они классифицируются, какова их роль в организме?
Дайте характеристику типам химических связей веществ.
Что такое аллергия? В каких случаях она возникает?
Каковы механизмы развития аллергии?
Перечислите и дайте характеристику стадиям аллергической реакции.
Что такое адаптация организма?
Что такое этиология и патогенез заболевания?
Что такое энзимопатии (ферментопатии)? Какими они бывают?
Понятие об индукции и репрессии ферментов.
Граф логической структуры под темы «Пути введения лекарственных веществ».
П  ути введения лекарственных веществ
  энтеральные парентеральные
 
|
с нарушением целостности кожных покровов (инъекции)
|
без нарушения целостности кожных покровов
|
через рот (р)
|
в/в (р)
|
на кожу (м)
|
защечный (р)
|
в/м (р)
|
на слизистые (м)
|
ректальный (р)
|
п/к (р)
|
ингаляции (р)
|
подъязычный (р)
|
субарахноидальный (м)
|
аэрозоли (р)
|
дуоденальный (м)
|
субдуральный (м)
|
электрофорез (р)
|
|
в тело органа (м)
|
|
|
в артерию органа (м)
|
|
|
в тело опухоли (м)
|
|
|
и другие
|
|
Примечание: Р- при данном пути введения развивается резорбтивное действие ЛВ; М - при данном пути введения развивается местное действие ЛВ.
Граф логической структуры под темы: «Принципы рационального энтерального введения лекарственных средств».
В    заимодействие лекарств с пищей, процессами пищеварения, между собой в просвете ЖКТ
|
Изменение фармакологического действия ЛВ под влиянием пищи
|
|
Оптимальный прием нескольких лекарственных веществ
|
Рациональный прием лекарств с учетом времени приема пищи
|
|
 
|
|
До еды за 30-40 мин (большинство ЛВ резорбтивного действия); за 10-15 мин (желчегонные препараты, панкреатин)
|
Во время еды: горечи, препараты заместительной терапии (при заболевании ЖКТ)
|
После еды: жирорастворимые витамины, гризеофульвин, препараты железа, калия, натрия, брома.
|
Способы уменьшения раздражающего действия лекарственного препарата:
Измельчение таблетки
Предварительное растворение в воде
Запивать крахмальной слизью (кисели) или молоком
После еды.
|
Граф логической структуры под темы «Фармакокинетика»
Всасывание
|
Всасывание вещества означает его проникновение в кровь. Этот термин применим лишь к тем ЛВ, которые применяются энтерально или местно. К веществам, вводимым непосредственно в кровь, понятие всасывания неприменимо. Механизмы: диффузия (активная и пассивная), фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз. Клеточная мембрана имеет липофильную структуру и является препятствием для водорастворимых веществ. Те из них, которые при физиологических значениях рН диссоциируют (приобретают заряд), не проникают через липофильные мембраны, т.е. не всасываются или всасываются в меньшей степени. Оценить степень ионизации ЛВ при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточные мембраны возможно с помощью уравнения Хендерсона-Хассельбалха. рКа (вещества) = рН – log протонированная (неионизированная) часть вещества/непротонированная (ионизированная) часть вещества. Значение рН физиологической среды в зависимости от рКа вещества и его природв (слабая кислота или слабое основание) определяет количество вещества, которое поступает в данную среду. Поскольку вещество проникает через клеточные мембраны только в неионизированной (нейтральной) форме, то слабые основания лучше будут всасываться из щелочной среды двенадцатиперстной кишки, чем из кислой среды желудка и наоборот. Активность вещества определяется его количеством, в котором оно оказывает необходимое действие. Поэтому если вещество при физиологических значениях рН находится в ионизированном состоянии, то его активность невелика, так как ионизированная фракция не проходит сквозь клеточные мембраны.
|
Барьеры
|
Гисто-гематические, печень, ЖКТ, кожа.
Специфические: гематоэнцефалический (ГЭБ), гематоофтальмический (ГОБ), плацентарный.
|
Поступление в кровь
|
Свободная фракция – вещества оказывают фармакологическое действие.
Связанная фракция (с белками, липидами, форменными элементами крови). Более липофильные вещества распределяются в центральной нервной системе (ЦНС) и жировой ткани. Менее гидрофильные вещества способны связываться с белками тканей, в большей степени с альбуминами (дифенин, преднизолон, кислота ацетилсалициловая). Кроме альбуминов связывать ЛВ могут глобулины и кислые α1-гликопептиды. При одновременном назначении двух веществ с высоким сродством к белкам плазмы крови между ними возникает конкуренция за места связывания на белке. Поскольку количество таких мест ограничено, вещество, обладающее к ним наибольшим сродством, займет большее количество мест. Это приведет к увеличению содержания свободной формы второго вещества в плазе и усиление его эффектов, в том числе и токсических (например одновременное назначение варфарина и карбамазепина).
|
Распределение ЛВ
|
После всасывания в кровь вещество распределяется в плазме и тканях. Пространство, в котором они будет распределяться, зависит от степени его ионизации при физиологическом рН и от коэффициента распределения. Коэффициент распределения – это мера липофильности данного вещества. Чем более оно липофильно, тем выше коэффициент его распределения. Вещества с низким коэффициентом обычно остаются в плазме и чаще вызывают периферические эффекты. Выводятся они в основном путем почечной фильтрации. Обладающие высоким коэффициентом распределения поступают в жировую ткань и легче проникают через ГЭБ, распределяясь в тканях центральной нервной системы и оказывая центральное действие. Такие вещества метаболизируются преимущественно в печени и выводятся с желчью. Чем более липофильно вещество, тем легче оно будет поступать в ЦНС и тем быстрее начнет действовать. Однако следует ожидать и более быстрого прекращения его центральных эффектов, так как оно быстро покидает липофильную среду мозга.
|
Эффект первого прохождения веществ через печень
|
ЛВ, принимаемые внутрь, после всасывания поступают через портальную систему в печень. Многие из них быстро метаболизируются уже во время первого прохождения через этот орган (эффект «первого пассажа»). Одни вещества за время первого прохождения через печеночный барьер полностью инактивируются, другие меняют свою активность. Особенно значительно меняется активность у катехоламинов, морфина, верапамила, изониазида и кислоты ацетилсалициловой.
|
Кишечно-печеночная циркуляция
|
Кишечно-печеночная циркуляция предполагает повторное всасывание вещества или его активного метаболита после их выделения в кишечник. Так как желчь, выделяемая при пищеварении, реабсорбируется, содержащиеся в ней вещества или активные метаболиты также подвергаются повторному всасыванию, это увеличивает продолжительность действия веществ.
|
Метаболизм (биотрансформация) ЛВ
|
1 фаза изменение структуры ЛВ (несинтетические реакции) - окисление, восстановление, гидролиз. Появление у метаболитов функциональных групп -ОН; -NH2, -COOH, -SH. Исходное вещество превращается в полярный метаболит.
2 фаза конъюгации (синтетические реакции) т.е. присоединение к ЛВ или метаболитам: глюкуроновой кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, глицина и др. В результате метаболизма может наблюдаться: снижение активности, повышение активности, отсутствие изменений, повышение растворимости ЛВ.
|
Нарушения метаболизма
|
Индукция ферментовускоренный метаболизм ЛВнеобычно слабая фармакологическая реакцияотсутствие или снижение эффекта. Индукторы – фенобарбитал, этанол, карбамазепин и др. При длительном применении этих веществ количество и/или активность ферментов их метаболизма возрастает, что приводит к ускорению биотрансформации и уменьшению периода их «полужизни». В результате действие веществ ослабевает и со временем может потребоваться изменение их дозировок.
репрессия (ингибиция) ферментовзамедленный метаболизм ЛВнеобычно резкая фармакологическая реакциявозрастание токсичности ЛС. Ингибиторы – тетрациклин, циметидин и др.
ферментопатия: синтез аномальных ферментов или блок их синтезаизвращение метаболизма ЛСизвращение чувствительности и реактивности организмавозникновение патологических реакций (идиосинкразии, толерантности, несовместимости). Характер и скорость метаболизма ЛС зависят от экспрессии генов, кодирующих ферменты и их кофакторы. Активность тех или иных генов влияет на дозировку и частоту приема определенного вещества. Например, в зависимости от уровня экспрессии и активности ацетилаз у человека различают «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. То же справедливо и для случаев недостаточности псевдохолинэстераз, определяющих клиренс ацетилхолина.
|
Выведение (элиминация) ЛВ
Основные понятия
|
Вещества могут элиминировать путем биотрансформации в печени, почечной фильтрации или перераспределения. Перераспределение – процесс, посредством которого вещества, накапливающиеся и действующие в определенной ткани или органе, покидают свои «мишени» и переходят в другие места депонирования в организме (наркозные вещества – быстро начинают действовать в ЦНС, но также быстро происходит их перераспределение и они переходят в периферические ткани, а центральные эффекты угасают). Основной орган выведения – почки, вспомогательные - потовые, молочные и др. железы; ЖКТ (выводятся с желчью или калом); легкие. Жирорастворимые вещества обычно выводятся из организма с желчью – либо в неизменном виде, либо в виде метаболитов. Вещества с небольшим размером молекул и хорошо растворимые в воде подвергаются фильтрации в почках и выводятся из организма с мочой в неизменном виде. Мало растворимые (менее полярные) вещества вначале подвергаются метаболической трансформации под влиянием ферментов печени или коньюгации, что создает возможность их выведения. Скорость их выведения зависит от рН мочи. Вещества, ионизирующиеся в канальцевой жидкости, выводятся с мочой, так как лишаются способности к обратному всасыванию через мембраны клеток канальцев. Молекулы неионизированных веществ могут реабсорбироваться, что увеличивает период их «полужизни». Таким образом, щелочные вещества быстрее выводятся с мочой, тогда как кислые сохраняют в ней неионизированную форму и реабсорбируются.
Период полувыведения («полужизни») (Т1/2) – время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%. В молодом и пожилом возрасте период «полужизни» ЛВ может увеличиваться. У детей, особенно новорожденных, почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее, чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой фильтрации, а также печеночный метаболизм, также снижается. От периода «полужизни» зависят интервалы между приемами ЛВ. Изменяя интервалы между введением вещества в соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).
Клиренс – отражает скорость очищения плазмы от ЛВ. Клиренс = Скорость элиминации вещества/Концентрация вещества в плазме.
|
|
