Высокая стоимость лекарств является главным препятствием против DOTS-PLUS, хотя почти все лекарства резервной группы сняты, они все же остаются намного дороже лекарств основной группы.
Несмотря на все сложности борьбы с туберкулезом в рамках Приоритетного национального проекта сформулированы следующие принципы противотуберкулезной политики:
Внедрить стратегии, основанные на DOTS по всей РФ.
Установить приоритетность проектов DOTS-PLUS, как наиболее адекватных в связи с неблагоприятной эпидемиологической обстановкой в России.
Обеспечить стабильное финансирование обширных проектов.
Обеспечить местное производство высококачественных лекарств. Высококачественные лекарства должны быть использованы в будущих проектах, основанных на DOTS. Фармацевтические препараты с плохой биодоступностью или высокой токсичностью ухудшают результаты лечения.
Улучшить возможности лабораторий по РФ. По всей Федерации нужно установить оборудование, соответствующие международным стандартам для проведения анализов мокроты на чувствительность к лекарственным препаратам, лабораторной технике безопасности.
Включить российских врачей во все уровни разработки и внедрения программы.
Скоординировать статистические данные и обработку данных со стандартами ВОЗ.
Улучшить состояние мест заключения, чтобы уменьшить передачу туберкулеза в тюрьмах, колониях и госпиталях.
Улучшить координацию между тюремными и гражданскими туберкулезными службами.
Ввести агрессивные меры по предотвращению ВИЧ. Распространение ВИЧ будет иметь негативный эффект на попытки контроля туберкулеза в России, необходимы всероссийские программы по предотвращению ВИЧ.
Назад
4. Этиология, патогенез и морфологические изменения при туберкулезе
Микобактерия туберкулеза (М. tuberculosis, палочка Коха) - вид микобактерий, вызывающий туберкулез у человека в 92% случаев. Возбудитель был открыт в 1882 г. Робертом Кохом. М. bovis вызывает туберкулёз как у крупного рогатого скота, так и у человека. В Африке известны случаи туберкулеза у людей, вызванные М. africanum. М. avium и множество других микобактерий вызывают менее распространённые болезни человека - микобактериозы. Микобактерии туберкулеза - тонкие, прямые или незначительно изогнутые неспорообразующие палочки длиной 1 -10 мкм, шириной 0,2 -0,6 мкм, гомогенные или зернистые, со слегка закруглёнными концами. Их относят к облигатным аэробам, факультативным внутриклеточным паразитам, М. tuberculosis способны размножаться как в макрофагах, так и внеклеточно в тканях. На свойстве кислотоустойчивости МБТ основана окраска их по методу Циля—Нильсена. С помощью фазово-контрастной микроскопии, биохимических методик удалось выяснить ультраструктуру микобактерий. В бактериальной клетке дифференцируются микрокапсула, многослойная стенка, цитоплазматическая мембрана, цитоплазма с органеллами (гранулы, вакуоли, рибосомы) и ядерная субстанция.
Морфологические и биохимические компоненты микробной клетки вызывают различные реакции в инфицированном организме. Стенки МБТ индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию с образованием гранулемы, гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), определяемую туберкулиновыми пробами, и слабое антителообразование. Рибосомы микобактерий, являясь полными антигенами, вызывают образование специфических антител.
Основными биохимическими компонентами МБТ являются белки, углеводы и липиды. Белки (туберкулопротеиды) являются основными носителями антигенных свойств МБТ и проявляют специфичность в реакциях ГЗТ. Туберкулин — один из туберкулопротеидов, широко используемый в практике для диагностики инфицирования МБТ. В сыворотке больных туберкулезом обнаруживают антитела к полисахаридным компонентам микобактерий, однако полисахариды не обладают ни сенсибилизирующими, ни антигенными свойствами. Липидные фракции при введении здоровым животным вызывают специфическую воспалительную реакцию с участием эпителиоидных и гигантских клеток. Липиды поверхностной стенки (корд-фактор) микобактерий определяют вирулентность возбудителя. С липидной фракцией связывают устойчивость микобактерий к кислотам, щелочам и спиртам.
Жизнедеятельность микобактерий обусловлена активностью различных ферментов. По активности ферментативного катализа различных веществ определяют принадлежность микобактерий к тому или иному виду, их вирулентность и устойчивость к лекарственным средствам. С подавлением активности ферментов МБТ связывают бактериостатическое действие противотуберкулезных препаратов.
Рис.14. Микобактерии туберкулеза
Окраска препарата по Цилю-Нильсену
Рис.15. Микобактерии туберкулеза
(Люминисцентная микроскопия)
Рис.16.Фотография, выполенная через
бронхоскоп.
Размножение микобактерий происходит путем простого деления на две клетки. Цикл такого деления занимает около суток. Наряду с быстро размножающимися существуют медленно размножающиеся и находящиеся в латентном состоянии МБТ. На МБТ с различной биологической активностью и интенсивностью метаболизма по-разному воздействуют противотуберкулезные препараты.
Полиморфизм микобактерий проявляется в образовании нитевидных актиномицетных, зернистых, кокковидных, некислотоустойчивых форм, в снижении вирулентности. В микробиологии туберкулеза приходится сталкиваться с микобактериями, частично или полностью утратившими клеточную стенку. Одним из проявлений такой изменчивости является образование L-форм МБТ (рис.17.), отличающихся глубокими функциональными и морфологическими изменениями. Они возникают в процессе длительного воздействия противотуберкулезных препаратов. L-формы характеризуются сниженным уровнем метаболизма, ослабленной вирулентностью. Оставаясь жизнеспособными, они могут длительное время персистировать в организме и индуцировать противотуберкулезный иммунитет. Не исключается превращение L-форм в бактериальные формы. МБТ могут существовать в виде ультрамелких фильтрующихся форм. Их выделяют у больных, длительно принимающих противотуберкулезные препараты.
Рис.17. L-форма микобактерии туберкулеза
Эпидемиологическое и клиническое значение фильтрующихся и L-форм МБТ до конца еще не изучено. Заражение экспериментальных животных фильтрующимися и L-формами вызывает у них неспецифические и параспецифические воспалительные изменения в тканях.
Одним из проявлений изменчивости МБТ является развитие лекарственной устойчивости к антибактериальным препаратам. Существуют две теории возникновения лекарственно-устойчивых вариантов МБТ. Согласно теории адаптации, развитие лекарственной устойчивости микобактерий осуществляется под влиянием антибактериальных препаратов. Теория спонтанных мутаций рассматривает лекарственную устойчивость как результат существования в бактериальных культурах устойчивых микобактерий. При медикаментозном лечении спонтанно устойчивые формы размножаются, тогда как рост чувствительных вариантов подавляется.
Видовую принадлежность МБТ рассматривают с позиций их патогенности для разных видов животных и человека. Патогенность характеризуется способностью микобактерий жить, размножаться и вызывать в тканях зараженного организма специфические морфологические реакции. Среди многих видов МБТ патогенными для человека являются человеческий (М. tuberculosis) и бычий (М. bovinus) виды.
Наибольшее этиологическое значение для туберкулеза у людей имеет человеческий вид возбудителя. Он обнаруживается у 90—95 % взрослых и детей, больных туберкулезом органов дыхания, и у 80—85% больных с внелегочными формами туберкулеза. МБТ бычьего вида выделяют у 10—15% больных туберкулезом легких и у 15—20% — туберкулезом кожи, костей и суставов, периферических лимфатических узлов, мочеполовой системы.
Соотношение заболеваемости туберкулезом в результате заражения тем или иным видом МБТ зависит от особенностей эпидемиологической ситуации. На территориях, неблагополучных по туберкулезу скота, у 20—30% бактериовыделителей обнаруживают МБТ бычьего вида, причем чаще у жителей сельской местности. В этих районах у больных часто диагностируют внелегочные формы туберкулеза.
Среди кислотоустойчивых микобактерий выделяют культуры, отличающиеся по культуральным, биохимическим свойствам, вирулентности и патогенности от МБТ. Их называют атипичными (нетуберкулезными) микобактериями, некоторые из них условно-патогенны для человека. Атипичные микобактерий могут вызвать у людей поражения легких, называемые микобактериозами, по клиническим и морфологическим признакам сходные с туберкулезом.
Естественный резервуар этого возбудителя - человек. Из животных особенно чувствительны к нему морские свинки, с их помощью проводят биологическую пробу на туберкулез (животному вводят подозрительный на туберкулез материал). Основные носители антигенных свойств М. tuberculosis - белки, проявляющие специфичность в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Размножаются медленно (одно деление за 12-20 ч), на плотных средах растут в виде светло-кремового морщинистого или суховатого чешуйчатого налета. Патогенные для человека микобактерии и их свойства представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Вид
|
Резервуар
|
Патогенность для человека
|
Основные поражения
|
Возможность передачи от человека человеку
|
M. tuberculosis
|
Человек
|
+++
|
Туберкулез
|
Да
|
M. bovis
|
Животные
|
+++
|
Туберкулез
|
Редко
|
М. kansasii
|
ООС
|
+
|
Туберкулезоподобные
|
Очень редко
|
M. scrofulaceum
|
ООС
|
+
|
Лимфадениты
|
Нет
|
М. avium-intracellulare
|
ООС, птицы
|
+
|
Туберкулезоподобные при СПИДе
|
Нет
|
M. fortuitum
|
ООС
|
+
|
Кожные абсцессы
|
Нет
|
М. tаripit
|
Вода, рыбы
|
+-
|
Кожные гранулемы
|
Нет
|
M. uclerans
|
ООС
|
+-
|
Кожные язвы
|
Нет
|
М. leprae
|
Человек
|
+++
|
Лепра
|
Да
|
ООС - объекты окружающей среды
Основные пути проникновения М. tuberculosis - аэрогенный (основной), алиментарный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки и через плаценту. Достигшие альвеол микобактерии поглощаются макрофагами, внутри которых происходит быстрое размножение возбудителя. При локальном первичном инфицировании (в отсутствие иммунитета) в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерии туберкулеза, при повторном инфицировании (при наличии иммунитета) большинство бактерий быстро разрушается и микобактерию туберкулёза содержит только 3% макрофагов. Являясь факультативным внутриклеточным паразитом, М. tuberculosis находится преимущественно в фагосомах макрофагов.
Это происходит ещё и потому, что микобактерия туберкулеза способна вырабатывать фермент, ингибирующий слияние фагосомы с лизосомами. Из макрофагов микобактерии выходят в лимфатические сосуды, дренирующие легкие, и образуют отдельные фокусы в ипсилатеральных лимфатических узлах корня легкого. Из них возбудители проникают в грудной проток и могут далее распространяться по кровотоку в различные органы. Фаза бактериемии бессимптомна. Однако через 2-6 нед. у инфицированного человека развивается гиперчувствительность к возбудителю туберкулёза, приводящая к гранулематозному воспалительному процессу в очагах расположения возбудителя. Иммунитет при туберкулёзе бывает нестерильным, клеточным, опосредованным Т-лимфоцитами. В благоприятных условиях иммунитет формируется через 4-8 нед. после инфицирования или БЦЖ-вакцинации и отражает наличие клона обученных Т-лимфоцитов.
Специфичная для туберкулеза морфологическая реакция (очаг продуктивного воспаления) - туберкулёзная гранулема (бугорок, туберкул), в центре которой расположен участок творожистого некроза (казеоза), окруженного эпителиоидными и гигантскими (многоядерными) клетками Пирогова-Лангханса. Туберкулезная грануляционная ткань содержит также значительное количество лимфоидных и плазматических клеток, а в периферических отделах находят фибробласты. При возникновении заболевания вследствие первой встречи с М. tuberculosis формируется первичный туберкулез (7-10% инфицированных), характеризующийся сначала лимфотропностью, несовершенством иммунного ответа, параспецифическими и обширными перифокальными реакциями, склонностью к генерализации процесса, а в последующем, при формировании иммунитета - возможностью самоизлечения.
У лиц, никогда ранее не состоявших на учете у фтизиатра, при очередном рентгенологическом исследовании может быть обнаружен очаг Гона - обызвествлённый легочный компонент первичного туберкулезного комплекса, не имеющий эпидемиологического значения. После первичного туберкулеза может возникнуть диссеминированный туберкулез (гематогенное и лимфогенное распространение), тогда в легких обнаруживают очаги продуктивного воспаления. При повторной встрече с М tuberculosis (экзогенная реактивация старых очагов или экзогенная суперинфекция из другого источника) формируется вторичный туберкулез, носящий органный характер (чаще - легкие) и проявляющийся образованием очага, инфильтрата или каверны без вовлечения в процесс лимфатических узлов.
Знание возбудителя заболевания определяет круг лечебных, диагностических и профилактических вопросов, лежащих в основе борьбы с туберкулёзом. Центральное учреждение, руководящее этой борьбой в России, - противотуберкулёзный диспансер
Патогенез
Необходимо разграничить сразу первичный и вновь выявленный туберкулез. Первичным туберкулезом заболевают ранее не инфицированные М. tuberculosis люди, но далеко не все, контактировавшие с бацилловыделителем, а только 7 -10% из них. При туберкулёзе достаточно часто справедлив тезис: Заразиться - не значит заболеть. Термин первичный указывает на его патогенез, то есть на возникновение болезни при первичном инфицировании и, следовательно, в отсутствие специфического иммунитета. Термин вновь выявленный свидетельствует лишь о том, что ранее у человека не был диагностирован туберкулез, он не состоял на учете в противотуберкулезном учреждении. Вновь выявленный туберкулез может быть как первичным, так и вторичным. Среди вновь выявленных больных первичный туберкулез составляет около 1% случаев.
|
