Сибирский государственный медицинский университет
|
Скачать 2.55 Mb.
|
|
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 1. 1. Основные понятия ИММУНИТЕТ (IMMUNITY) - это общебиологический феномен, суть которого заключается в долговременном самоподдержании внутри отдельного организма баланса между генетически "своим" и "несвоим" в условиях чужеродного окружения. ИММУННАЯ СИСТЕМА (IMMUNE SYSTEM) специализируется в реализации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки ИММУНОЛОГИИ (IMMUNOLOGY), необходимо изучить защитные механизмы, направленные на устранение "несвоего", и регуляторные процессы, которые формируют внутренний гомеостаз "своего" в организме. Иммунитет может быть врождённым и адаптивным (приобретённым, специфическим). Отказ одного или нескольких компонентов иммунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защите от инфекции. Расстройства регуляции в функционировании данной системы способствуют развитию аутоиммунных болезней, аллергий и росту опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлением в последние 20 лет новой болезни - СПИД (синдрома приобретённого иммунодефицита), при которой наблюдаются все возможные варианты нарушений со стороны иммунной системы. АНТИГЕН (АNTIGEN) является макромолекулой, содержащей чужеродную или собственную информацию, которая представляет собой основу для запуска специфического иммунного ответа; с другой стороны, следует иметь в виду, что любой антиген часто служит для исследователей иммунобиологическим маркёром. Общее число различных антигенов оценивается в число 1018. Молекула полного антигена состоит из информационной части (низкомолекулярные антигенные детерминанты, эпитопы, гаптены) и несущей части (макромолекулярный белок). Изолированная информационная часть сама по себе не является иммуногенной, т.е. не способна индуцировать иммунный ответ. МИКРОБНЫЕ ПАТТЕРНЫ (PATHOGEN ASSOCIAТED PATTERNS) – молекулы, входящие в состав микробов, которые способны инициировать реакции естественного иммунитета и своеобразные иммунные ответы. К микробным паттернам относятся липополисахариды (эндотоксины), флагеллин, пептидогликаны, вирусная РНК, микробная ДНК с CpG-мотивами. АНТИТЕЛО (ANTIBODY) или ИММУНОГЛОБУЛИН (IMMUNOGLOBULIN) - это один из типов молекул иммунной системы. Антитела и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены. ЛИМФОЦИТЫ (LYMPHOCYTES) являются главными клетками иммунной системы. По-существу, иммунная система - это иерархическая совокупность лимфоидных клеток (1013). Существуют T-, B- и NK- лимфоциты. Т-клетки дифференцируются в тимусе и играют ключевую роль во всех направлениях специфического иммунного ответа. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге, являются предшественниками плазмоцитов - антителопродуцентов. NK-клетки (естественные киллеры) участвуют в неспецифической цитотоксичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам. Остальные клетки (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и др.) также участвуют во многих иммунных процессах, но их участие скорее опосредованное, т.е. они привлекаются лимфоцитами для реализации функций иммунной (лимфоидной) системы.. Стратегической функцией иммунной системы является реализация генетической программы индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях чужеродного окружения. Тактические функции: 1. Защита от "несвоего" (инфекции, трансплантата). 2. Элиминация модифицированного "своего" (опухолей, повреждённых, стареющих клеток). 3. Регуляция роста и развития клеток и тканей. Главными партнёрами иммунной системы являются центральная нервная система, эндокринная система и печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза. Функциональная организация иммунной системы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существует два типа органов иммунной системы, центральные (или первичные) и периферические (или вторичные). КОСТНЫЙ МОЗГ (bone marrow) - центральный орган, в котором рождаются все клетки иммунной системы и созревают В-лимфоциты (В-лимфопоэз или В-коммитмент). ТИМУС (thymus) - центральный орган, в котором дифференцируются Т-лимфоциты (Т-лимфопоэз или Т-коммитмент) и который также является общекоординирующим для всей иммунной системы. В периферических органах происходит встреча лимфоцитов с антигенами и их специфическая антигензависимая дифференцировка. Этот процесс называется антигенспецифическим иммунным ответом (antigenspecific immune response), сутью которого является создание целой "армии" специфически реагирующих лимфоцитов и специфических антител, которые осуществляют эффекторные реакции по уничтожению данного конкретного антигена. Существуют Т-клеточный и В-клеточный (гуморальный) пути иммунного ответа. К периферическим органам относятся:
Большой вклад в развитие иммунологии от Edward Jenner до наших дней внесли такие учёные как L.Pasteur, И.И.Мечников, P.Ehrlich, Н.Ф.Гамалея, F.McFarlane Burnet, N.K.Jerne, Р.В.Петров, Н.В.Васильев, S.Tonegawa и другие. 1.2. Клетки иммунной системы Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении можно разделить на четыре группы: 1. АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (ANTIGEN-PRESENTING CELLS): макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты; 2. РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ (REGULATORY CELLS): Т-хелперы типов 1 и 2, естественные регуляторные Т-клетки (Treg), индуцированные регуляторные Т-клетки (iTreg), Т-хелперы типа 3, Т-регуляторы типа 1; 3. ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ (EFFECTOR CELLS): плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов); цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллерные клетки (NK-клетки), макрофаги. 4. КЛЕТКИ ПАМЯТИ (MEMORY CELLS): Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти. Номенклатура CD ("Сluster of Differentiation"), основана на моноклональной технологии, которая была разработана Нобелевскими лауреатами (1984) G.J.F. Kohler (Швейцария) и C.Milstein (Аргентина/Великобритания), позволяет идентифицировать клетки относительно их происхождения, стадии дифференцировки, функционального состояния и т.д. (см. табл. 1.1). Данная технология, без сомнения, оказалась революционной в иммунологических и смежных областях исследований. Taблица 1.1 ГЛАВНЫЕ ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ CD-МАРКЁРЫ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности: 1. Постоянная "патрульная" рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам. 2. Способность распознавать, т.е. взаимодействовать со "своим" и "несвоим" по принципу "лиганд - рецептор". 3. Клональная организация (McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne). 4. Способность к непрерывным реаранжировкам в своём геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген. 5. Умение запоминать о факте встречи с каким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него. КЛОН (a clone) - это группа лимфоцитов, коммитированная к определённому антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона называют наивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным. 1.3. Молекулы иммунной системы Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную молекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул. 1. АНТИГЕНПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ, АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЕ И АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ. Набор этих молекул уникален для каждого организма, для каждого лимфоцитраного клона и для каждого специфического иммунного ответа. К ним относятся:
2. МОЛЕКУЛЫ, РАСПОЗНАЮЩИЕ ПАТТЕРНЫ, связывают микробные паттерны. К ним относятся фагоцитарные рецепторы, некоторые свободные молекулы и toll-подобные рецепторы (TLR). Эта группа молекул важна для реакций естественного иммунитета. 3. АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ опосредуют взаимодействия между клетками и лигандами при непосредственном контакте:
4. ИММУНОЦИТОКИНЫ являются гормонами иммунной системы, действующими чаще с паракринным и аутокринным, реже - с эндокринным эффектами:
5. СБОРНАЯ ГРУППА РАЗЛИЧНЫХ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ включает белки комплемента, "острой фазы", простаноиды и лейкотриены, протеолитические ферменты и др. Рис. 1 Иммуноглобулины M, G, A, E и D являются эффекторными молекулами гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сотни aминокислотных последовательностей; углеводный компонент составляет 2-12 %. Молекула IgG (см. Рис. 1) состоит из двух идентичных лёгких (light - L) и двух и  дентичных тяжёлых (heavy - H) цепей (chains). Лёгкие цепи бывают двух типов: (легкие- λ и χ , тяжёлые - пяти (α, γ, δ, ε, μ) Лёгкие и тяжёлые цепи содержат повторяющиеся гомологичные последовательности и образуют своеобразные клубки (домены). Существуют константные (constant) (CL, CH1, CH2 и CH3) и вариабельные (variable) домены (VL и VH). Гипервариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты или активные центры. Молекула иммуноглобулина может быть также разделена на Fc-фрагмент (a fragment crystalline), который ответственен за неспецифическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding), которые содержат антигенсвязывающие сайты. Химическая природа антител была подробно изучена Нобелевскими лауреатами (1972) G.M.Edelman (США) и R.R.Porter (Великобритания).Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточный антигенраспознающий рецептор (an antigen-recognizing receptor - BCR), который состоит из мономерных имуноглобулинов IgM и IgD, имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекулами CD79a и CD79b, необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами, имеется также корецепторный комплекс (CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для распознавания HLA II. Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (an antigen-recognizing receptor - TCR), который состоит из двух цепей, и , и имеет один из корецепторов - CD4 (у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лимфоцитов). Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответственно HLA II или HLA I. Каждая цепь TCR подобно молекуле иммуноглобулина имеет вариабельный и константный домены, что обеспечивает клональную гетерогенность антигенраспознающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована c TCR и служит для проведения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (,,,,). Другой тип антигенраспознающего рецептора, TCR, экспрессируется на небольшой субпопуляции Т-клеток. Эти T-клетки, роль которых пока до конца не исследована, по-видимому, функционируют подобно NK-клеткам, однако они тоже имеют определённую клональную гетерогенность. Молекулы гистосовместимости были открыты Нобелевскими лауреатами (1980) B.Benacerraf (США), J.Dausset (Франция) и G.D.Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презентацию. Молекулы HLA разделяются на класс I (A, B, C, E, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависимости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клетках иммунной системы: B-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клетках и др. М Рис.2 олекула HLA I (см. Рис. 2) состоит из 3-хдоменной -цепи и 2-микроглобулина (2 microglobulin), связь между которыми стабилизируется калнексином. Между доменами 1 и 2 имеется желобок, предназначенный для загрузки антигена. После того, как антиген загружается, происходит высвобождение 2-микроглобулина, возможно, за счёт конформационных изменений. Имеется около 180 гeнов с более чем 500 аллелями (на хромосоме 6), кодирующих синтез молекул HLA I, что обеспечивает их видоспецифический и индивидуальный полиморфизм. Молекула HLA II состоит из двух димеров, и . Вариабельные домены, 1 и 1, формируют желобок для загрузки антигена. В целом, -цепи HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ характеризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при синтезе, протекции, транспорте и загрузке антигенных пептидов на HLA служат особые молекулы шапероны (chaperons): калнексин, кальретикулин, инвариантная цепь Ii и др. Не-HLA молекулы CD1 (a, b, c, d и e), которые состоят по аналогии с HLA I из -цепи и 2-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фосфолипиды, липополисахариды). Имеется связь между наследованием некоторых генов HLA и высоким риском развития определённых болезней. Например, более 90 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночника, имеют ген HLA-B27. Поскольку HLA определяет гистосовместимость, необходимо, чтобы у донора и реципиента при трасплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется "full house" ("полный дом") и включает данные относительно двух аллелей каждого вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, транплантациях или беременности) может приводить к острому отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может cлужить дополнительным критерием для диагностики таких болезней как анкилозируюзий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при которых известна высокая степень связи с определёнными гаплотипами HLA. 1.4. АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ 1.4.1. Стадии иммунного ответа Иммунные ответы - это процесс взаимодействия клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию эффекторных клеток и молекул, которые уничтожают данный антиген. Иммунные ответы – это всегда специфический, но не изолированный процесс, который протекает только в периферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими реакциями естественного иммунитета как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток и т.д. В начальных стадиях иммунного ответа участвуют, по крайней мере, три вида клеток: макрофаг (а также дендритная клетка), Т- и В-лимфоцит. В целом, все клетки, вовлечённые в этот процесс, могут быть разделены, как указывалось выше, на антигенпредставляющие, регуляторные, эффекторные и клетки памяти. Имеется четыре варианта иммунных ответов: 1. T-клеточный ответ с образованием Т-клеток воспаления; 2. Т-клеточный ответ с образование цитоткосических Т-клеток; 3. Простой В-клеточный (гуморальный) ответ с синтезом IgM; 4. Развёрнутый В-клеточный (гуморальный) ответ c последовательным образованием антител разных классов. Т-клеточные ответы регулируются Т-хелперами типа 1 и приводят к формированию 1) эффекторных CD4+ T-клеток воспаления и 2) цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов, а также соответствующих им Т-клеток памяти. При простом гуморальном ответе образуется только IgM без формирования иммунной памяти. Развёрнутый гуморальный ответ регулируется Т-хелперами типа 2 и заканчивается образованием плазматических клеток (продуцентов антител классов M, G, A и E) и В-лимфоцитов памяти. Переключение на синтез некоторых изотипов антител частично контролируется Т-хелперами типа 1. За исключением скрытого индуктивного периода иммунные ответы в среднем продолжаются около 3 недель с максимальным напряжением на 1-й неделе. Можно выделить несколько основных стадий иммунных ответов:
Антигенпредставляющая клетка (макрофаг, дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкивается с нативным антигеном и эндоцитирует его. Макрофаги фагоцитируют, главным образом, патогены, для которых характерно внутриклеточное паразитирование (вирусы, бактерии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интернализируют различные токсины. Следующее событие, процессинг (processing), представляет собой ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клетки. В результате процессинга происходит высвобождение доминирующей антигенной детерминанты (иммуно-активного пептида), который загружается на желобки собственных молекул HLA I/II, выводится на поверхность клетки для представления (presentation) лимфоцитам. В зависимости от происхождения антигена выделяют два пути процессинга. Экзогенные антигены презентируются в комплексе с молекулами HLA II наивным CD4+ T-клеткам (путь, опосредуемый HLA II). Cначала эти антигены эндоцитируются и фрагментируются с помощью протеолитических ферментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время, молекулы HLA II, связанные с шаперонами (калнексином и инвариантной цепью Ii), синтезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты желобка молекулы HLA вплоть то того момента, пока сюда не будет загружен антигенный пептид. Затем комплекс HLA II/Ii-цепь транспортируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка начинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, антигенный пептид загружается на желобок молекулы HLA II, и этот комплекс эксспрессируется на поверхности клетки. Эндогенные или внутриклеточно расположенные антигены микробного происхождения загружаются на молекулы HLA I (путь, опосредуемый HLA I) для представления наивным CD8+ T-клеткам. Сначала, в отличие от экзогенных антигенов, такие цитоплазматические антигены перемещаются в цитозоль, где они расщепляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через "туннель" молекул TAP-1/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молекулы HLA I, желобок которой (по аналогии с Ii-цепью у HLA II) находится "под защитой" шаперонов (сначала калнексина, затем кальретикулина), а укладка всей молекулы HLA I в последующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLA I этот комплекс транспортируется на поверхность клетки. Небелковые антигены, вероятно, загружаются на не-HLA антигенпредставляющие молекулы CD1. В целом, макрофаги и В-клетки вовлечены соответственно в Т-клеточный или гуморальный иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрёстной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-клеточного ответа, а дендритная клетка типа 2 процессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ. Распознавание (recognition) протекает в течение нескольких часов. Однако при нарушениях клеточной миграции и межклеточных взаимодействий оно может быть более длительным. Возможно, это приводит к замедлению всего иммунного ответа на патоген. Клиническими проявлениями этой стадии являются повышение температуры тела, мышечная слабость, снижение аппетита и сонливость. По большей части они обусловлены системными эффектами цитокинов, о чём будет более подробно рассказано далее. Для того, чтобы мог стартовать специфический иммунный ответ на конкретный антиген, необходимо, чтобы Т- и В-лимфоциты соответствующего клона встретились с антигенпредставляющей клеткой. Некоторые антигены бактерий (T-независимые антигены) распознаются с помощью BCR B-клеток и не требуют помощи со стороны Т-хелперов. Большинство нативных антигенов (так называемых T-зависимых антигенов) распознаётся по "полной программе" наивными CD4+ T-хелперами типа 1 и CD8+ T-клетками (для включения Т-клеточного ответа или пути Т-хелперов 1), а также нaивными CD4+ T-хелперами типа 2 (для включения гуморального ответа или пути Т-хелперов 2). Интересно, что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимо участие CD4+ T-хелперов 1. Во время распознавания лимфоциты воспринимают три типа обязательных сигналов, один специфический и два неспецифических:
Aнтигенный пептид, загружаемый на HLA I или II в результате процессинга, служит специфическим сигналом. Это одновременное "двойное" распознавание "своего" (белков HLA) и "несвоего" (чужого антигена) было открыто Нобелевскими лауреатами (1996) P.C.Doherty (Австралия, США) и R.M.Zinkernagel (Швейцария) и оказалось довольно универсальным явлением. Секретируемые цитокины и экспрессируемые костимулирующие молекулы являются двумя обязательными неспецифическими сигналами. Более того, для обеспечения надёжного физического контакта клеток необходим также взаимодействие таких адгезивных молекул как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Цитокины играют одну из ключевых ролей в неспецифической регуляции иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты получают цитокиновые сигналы от антигенпредставляющих клеток, NK-клеток, тучных клеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов, например, секретируемый IFN, способствует реэкспрессии HLA I/II на антигенпредставляющих клетках. Цитокины, дуйствующие на ранних стадиях иммунного ответа, могут быть разделены на две группы в зависимости от его направления: 1. IL12, IL2, IL18, IFN, TNF/ (для пути Т-хелперов типа 1). 2. IL4 (для пути Т-хелперов типа 2). Однако, на следующих стадиях иммунного ответа (клональная экспансия, созревание эффекторов, переключение синтеза изотипов антител) в процесс вовлекаются другие цитокины. Костимулирующие молекулы также играют важную роль в неспецифической регуляции иммунного ответа (см. табл. 1.2.). Таблица 1.2 КОСТИМУЛИРУЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ
Активация клеток (activation) является результатом сигнальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально наблюдается активация связанных с корецепторами и молекулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клетках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем через посредничество адаптерных белков включаются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы С, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацией протеинкиназы С и мобилизацией внутриклеточного Ca2+, с транскрипцией гена IL2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов при иммунном ответе. Второй сигнальный путь связан с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрипции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток. Клональная экспансия (clonal expansion) лимфоцитов представляет собой их бурную пролиферацию, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты образуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия), при этом размножение клеток регулируется рядом цитокинов: IL2, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13, IL14, IFN, TNF и др. В последующем центробласты начинают превращаться в центроциты, которые мигрируют на периферию фолликулов (центроцитарная стадия). В этот момент клетки вступают в период соматических гипермутаций, который является своеобразным способом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высокоспецифичным BCR и негативный отбор В-лимфоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созревания (maturation) В-клетки претерпевают морфологические изменения (иммунобласт, затем лимфоплазмоидная клетка и, наконец, плазмоцит) и мигрируют в костный мозг и MALT для синтеза антител различных классов. Синтез ранних антител IgM наблюдается уже к концу первых суток клинического инфекционного эпизода, а высокоспецифических IgG - на 5-7 сутки. Клональная экспансия и созревание Т-клеток протекает в паракортикальных зонах лимфатических узлов и периартериолярных пространствах селезёнки. Распознавшие антиген клетки вступают в пролиферацию и превращаются в лимфобласты. Клоны CD8+ T-клеток нарастают быстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов - более медленно. В целом, клональная экспансия и диференцировка регулируются разными цитокинами (IL2, IL7, IL9, IL12, IL15, IFN, TNF и др.) и адгезивными молекулами. В процессе дифференцировки значительно изменяется фенотип Т-лимфоцитов, но, в отличие от В-лимфоцитов, они не меняются морфологически. Характерным клиническим эквивалентом стадий клональной экспансии и дифференцировки является увеличение периферических лимфатических узлов, миндалин, видимых лимфатических фолликулов и селезёнки. Можно наблюдать эти симптомы при респираторной, урогенитальной или значительной системной инфекциях. По окончанию иммунного ответа наряду с эффекторными клетками формируются Т- и В-клетки памяти. В отличие от небольших сроков жизни, характерных для эффекторных лимфоцитов, клетки памяти остаются жизнеспособными в течение длительного времени (пожизненно). Существуют CD4+ и CD8+ T-клетки памяти, В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки. В отличие от наивных Т-лимфоцитов Т-клетки памяти характеризуются фенотипом CD45RO+, CD44hi, быстрым HLA-независимым циклом и способностью секретировать большие количества цитокинов. Долгоживущие плазматические клетки обеспечивают дополнительный механизм поддержания синтеза иммуноглобулинов без дополнительной антигенной стимуляции в течение 1,5 лет. В Рис.3 торичный иммунный ответ протекает в ускоренном режиме за счёт клеток памяти (см. Рис. 3). Появление IgM в сыворотке крови часто указывает на свежую инфекцию или реактивацию персистирующего патогена, а синтез IgG соответствует наличию иммунной памяти к однажды перенесённой инфекции. При таком ускоренном синтезе IgG клинические проявления инфекционной болезни обычно отсутствуют. 1.4.2. Эффекторные реакции Физические барьеры (кожа, слизистые оболочки с их мерцательным эпителием, секреты) являются первой линией защиты, часто очень эффективной. Многие патогены могут быть уничтожены с помощью лизоцима, бактерицидных жирных кислот, -дефензина, кислотности желудочного сока и др. Печень представляет собой метаболический барьер для патогенов за счёт моноксигеназной системы (цитохром Р450). У здоровых людей в сыворотке крови постоянно присутствуют натуральные антитела, представляющие собой IgM, которые направлены против антигенов условно-патогенной флоры. Существуют также каталитические антитела (abzymes), обладающие протеиназной и нуклеазной активностью. Система естественной цитотоксичности (NK-клетки и интерфероны) обеспечивает экстренную защиту против вирусов и других внутриклеточных патогенов без воспалительной реакции. NK-клетки подвергают апоптозу (apoptosis) любую клетку в организме, если она не экспрессирует на своей поверхности HLA I, поэтому мишенями для них являются собственные клетки, инфицированные вирусами, опухолевые, деградирующие и повреждённые клетки. Распознав HLA I на какой-либо встретившейся клетке, NK-клетка, напротив, получает ингибирующий сигнал и не индуцирует апоптоз этой клетки. При попадании патогенов в ткань быстро развивается неспецифическое воспаление (nonspecific inflammation). Этот процесс включает острофазную реакцию белков сыворотки крови, активацию комплемента по альтернативному пути и неспецифический фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. Такое воспаление является острым, не зависит от присутствия антител и сопровождается активацией эндотелия. Если патогену удаётся миновать врождённый эшелон защиты, на него развивается адаптивный иммунный ответ, следствием которого является включение специфических эффекторных механизмов, направленных на деструкцию данного патогена (см. табл. 1.3). Следует иметь в виду, что иммунное воспаление типа IV (по Gell и Coombs) c иммунологической точки зрения является нормальной эффекторной реакцией на внутриклеточно расположенные патогены. Однако нерегулируемое иммунное воспаление с широким распространением на собственные ткани является безусловным патологическим явлением.
1.4.3. Регуляция иммунных процессов Иммунный ответ является хорошо регулируемым процессом. Регуляция имеет большое значение для достижения нужного уровня специфичности и иммунной памяти, включения именно тех эффекторных механизмов, которые бы наибольшим образом отвечали потребностям организма, а также для исключения нежелательных последствий гиперактивации иммунной системы (например, при чрезмерном иммунном воспалении, аллергиях и аутоиммунных расстройствах). Регуляция иммунных процессов осуществляется с помощью механизмов иммунного самоконтроля, за счёт влияния печени, эндокринной системы, ЦНС и в связи с генетическими механизмами контроля. Система иммунной саморегуляции включает принцип отрицательной обратной связи, идиотип-антиидиотипическую сеть, баланс Тх1/Тх2, цитокиновую регуляцию, контроль со стороны костимулирующих молекул и др. Одну из ключевых ролей играют регуляторные Т-лимфоциты, которые функционируют, имея разные цитокиновые профили (см. табл. 1.4). |
Похожие:
 |
Методические рекомендации для студентов, интернов, ординаторов и врачей Гоу впо сибирский государственный медицинский университет Росздрава, кафедра госпитальной терапии с курсом физической реабилитации... |
 |
Молекулярные механизмы апоптоза при окислительном стрессе Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский... |
|
Красноярский государственный технический университет сибирский государственный... Методы нейроинформатики / Под ред. А. Н. Горбаня; отв за выпуск М. Г. Доррер. Кгту, Красноярск, 1998. 205 с |
|
Федеральный фонд обязательного медицинского страхования И. И. Джанелидзе", гбоу впо "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова" и гбоу впо "Санкт-Петербургский... |
|
Методические указания к самостоятельной работе по фармакогнозии для... Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский... |
|
Оценка риска развития патологии репродуктивной системы у женского... Работа выполнена в гоу впо сибирский государственный медицинский университет Росздрава, Северском биофизическом научном центре фмба... |
|
Министерства здравоохранения и социального развития российской федерации Всероссийская 70-я итоговая научная студенческая конференция им. Н. И. Пирогова (Томск, 16-18 мая 2011 г.): сборник статей / под... |
|
Астраханский государственный медицинский университет министерства... «Фармацевтические науки: от теории к практике», состоявшейся 25 ноября 2016 г в Федеральном государственном бюджетном образовательном... |
|
Высшего профессионального образования «кубанский государственный... Тлиш М. М., Карташевская М. И., Глузмин М. И., Лебедев П. В., Ларин Ф. И., Жукова Л. А волошин Р. Н.; под редакцией В. В. Лебедева;... |
|
Учебное пособие под редакцией проф. С. Н. Гаражи Ставрополь 2017... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ставропольский государственный медицинский... |
|
Тэи фгаоу впо «Сибирский федеральный университет» Российский государственный... В статье проанализированы проблемы формирования инновационного развития России, предложены меры по улучшению сложившейся ситуации... |
|
Основная образовательная программа подготовки бакалавра, реализуемая... Хакасский технический институт – филиал федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального... |
|
Выпускная квалификационная работа бакалавра «Сибирский государственный университет телекоммуникаций и информатики» (фгобу впо «Сибгути») |
|
Оценка за работу «Портфолио» студента фгбоу впо «Сибирский государственный университет физической культуры и спорта» |
|
Белорусский государственный медицинский университет военно-медицинский факультет С. В. Сокол; нач каф военной эпидемиологии и военной гигиены, канд мед наук, полк мед сл. В. И. Дорошевич |
|
Решение №1612 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный аэрокосмический университет... |