Информация, которую необходимо предоставить при заявлении лекарственного средства на включение/исключение/изменение в Республиканский формуляр Министерства здравоохранения Республики Татарстан
Резюме предложения на включение препарата Энплейт (Ромиплостим) в Республиканский формуляр Министерства здравоохранения Республики Татарстан:
Ромиплостим - первый и единственный представитель класса препаратов для стимуляции тромбоцитопоэза, относящийся к фармакотерапевтической группе антигеморрагических средств и разработанный специально для длительного лечения больных с ИТП.
Торговое название Энплейт. Синонимы и аналоги на территории Российской Федерации и в мире отсутствуют.
Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства: Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов со спленэктомией, резистентных к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам). Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к хирургическому лечению.
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет 1, 2, 4, 5. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов.
Результаты многоцентровых клинических исследований и данные практического применения Ромиплостима продемонстрировали:
- По данным двух плацебо-контролируемых исследований терапевтическая эффективность у 83% пациентов с ИТП, принимавших Энплейт и резистентных к другим видам терапии. 1, 2,4,5.
- В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: пациенты после спленэктомии – 79% ответа (при 0% у плацебо), без спленэктомии - 88% ответа. 1,3
Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы.
- Безопасный уровень тромбоцитов 50 x109/л устанавливается уже через 1-4 недели и остаётся таковым на протяжении всего курса лечения независимо от статуса спленэктомии. 1, 5.
- Применение Энплейта помимо основных терапевтических целей и задач нормализации количества тромбоцитов в крови и предотвращения риска осложнений ИТП приводит к значительному повышению качества жизни пациентов, физической и социальной активности, а также репродуктивной функции. 3
- Пациенты на Энплейте сумели уменьшить или полностью прекратить терапию кортикостероидами и имуноглобулинами, которая обычно плохо переносится (у 73% пациентов), а также заместительную терапию препаратами крови. 4,5.
- Потребность в неотложной терапии при применении Энплейта снижается с 62% до 17% у больных без спленэктомии и с 57% до 26% у перенесших спленэктомию.1,3
- Энплейт позволяет достичь быстрое и стойкое улучшение всех параметров качества жизни пациента.
- Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет 1, 2, 4, 5. изучалась в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91.5%. Препарат показал высокий профиль безопасности, нежелательные явления наблюдались с частотой от 1% до 10% случаев (n = 271), самыми частыми были головная боль, сыпь, покраснение и боль в месте инъекции. Выводы: препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью в популяции пациентов с ИТП по сравнению с традиционной терапией кортикостероидами и спленэктомии. 1, 2, 4, 5.
Энплейт включен специалистами в готовящиеся стандарты лечения иммунной тромбоцитопенической пурпуры в Российской Федерации. Предложен главным гематологом МЗ РФ для внесения в перечень ЖНВЛС при его ближайшей коррекции с мая 2010 г. (Группа В «Кровь и система кроветворения»)
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет 1, 2, 4, 5. изучалась в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91.5%.
Выводы: препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью в популяции пациентов с ИТП по сравнению с традиционной терапией кортикостероидами и спленэктомии. 1, 2, 4, 5.
Согласно европейским методическим рекомендациям по лечению ИТП Ромиплостим показал отличную частоту ответа на терапию как у спленэктомированных так и у пациентов с сохранённой селезёнкой даже в случаях рефрактерности заболевания ко всем другим предыдущим методам терапии. В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов.
Применение Ромиплостима (Энплейта) у пациентов с с тяжёлой резистентной формой ИТП позволит обеспечить долговременное снижение риска кровотечений и напрямую связанное с этим увеличение продолжительности и качества жизни, а также значительное повышение выживаемости. В конечном итоге это приведёт к снижению расходов на сопроводительную (симптоматическую терапию), оперативное (хирургическое) лечение, реабилитацию и уменьшит частоту и длительность госпитализаций, что, наряду с усовершенствованием медицинской помощи больным с ИТП, позволит значительно сократить бюджетные затраты. Ромиплостим, эффективный у 88% резистентных к другим видам терапии пациентов и не вызывающий нежелательных последствий при длительном применении, является первым признанным специфическим средством лечения больных ИТП.
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic pyrpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet.2008; 371: 395-403
Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2008 Nov 3. [Epub ahead of print]
George JN, Matjias SD, Go RS, et al. Improved quality of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic parpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. British Journal of haematology, 2008, 144: 409-415.
Kuter DJ et al., Evaluation of AMG 531 Efficasy in NonSplenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 565.
Gernsheimer T.B. et al., Evaluation of AMG 531 in Splenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 2.
А.А. Масчан, А.Г. Румянцев. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Онкогематология, №1 2009 г., стр.1-6.
Полные сведения о лице, подающем заявку (ФИО, должность, телефон, адрес, электронный адрес): Карпенко Луиза Гайнутдиновна, заместитель главного врача по лечебной работе, 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29 Клинический онкологический диспансер МЗ РТ, E-mail: onko@mi.ru;
3. Полное название учреждения (организации), представляющей/поддерживающей заявку:
Клинический онкологический диспансер МЗ РТ
4. Международное непатентованное наименование лекарственного средства:
МНН: Ромиплостим. Препарат является оригинальным лекарственным средством, аналогов и дженериков не имеется.
5. Указание лекарственной формы и дозировки (концентрации) лекарственного средства, предложенного для включения:
Лекарственная форма: Порошок для приготовления раствора для подкожного введения
Форма выпуска: 250 мкг, 500 мкг флаконы 5 мл №1
Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию активного вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.
Каждый флакон содержит 500 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 1 мл раствора содержит 500 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию активного вещества в приготовленном растворе 500 мкг/1,0 мл.
Вспомогательные вещества: маннитол (Е421), сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, хлористоводородная кислота (для регулирования pH).
6. Доступность – указать по возможности всех производителей/дистрибьютеров
Производитель: Амджен Европа Б.В., Нидерланды
Представитель производителя в РФ:
ООО Амджен, 115035 Москва, ул. Садовническая, д.82 стр. 2, Аврора Бизнес Парк, 2 эт. Почтовый адрес: 123317 Москва, Краснопресненская набережная д.18, блок С, 4 эт. Тел. +7(495) 641-18-68
Официальный дистрибьютор в РФ:
ЗАО «Фирма ЕВРОСЕРВИС» г. Москва, Юр. адрес: 121596, г. Москва, ул. Горбунова, д.7, кор.2., факт. адрес: 117105, г. Москва, Нагорный проезд, д.6, стр.3. Телефон: (495) 735-42-25, телефон/факс: (495) 221-17-02
7. Информация, подтверждающая значимость заявляемого средства для общественного здоровья и здравоохранения (эпидемиологические сведения о бремени болезни со ссылками на источники, широта использования заявляемого средства в мировой и отечественной практике, целевые группы населения)
На сегодняшний день в России сложилась острая ситуация с лечением определённой группы больных, страдающих иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Наряду с гемофилией (наследственным дефицитом факторов свертывания VII, VIII, IX, XI), ИТП относят к заболеваниям, обусловленным нарушениями свертывания крови и часто осложняющимися кровотечениями различной выраженности. Это тяжёлая аутоиммунная патология, характеризующаяся опасным снижением количества тромбоцитов в крови и выраженным геморрагическим синдромом. 4 Среди причин смертности пациентов с резистентной формой ИТП значительное место занимают профузные кровотечения, которые зачастую не поддаются стандартным методам кровоостанавливающей терапии. Заболевание драматически снижает качество жизни пациента, нарушает личностную самооценку и социальную интеграцию, и зачастую требует сложного и дорогого лечения, к тому же исключительно редко приводящего к окончательному выздоровлению.
Частота развития ИТП составляет 16-32 случая на 1 миллион в год, при чём около 50% случаев приходится на детский возраст.1,2 В России около 20 000 человек страдают иммунной тромбоцитопенической пурпурой. 1
Проблема усугубляется тем, что у 8-10% пациентов развивается тяжёлая форма ИТП, резистентная к традиционным методам терапии и даже сохраняющая после операции спленэктомии. 1,2 Помимо этого применяемая сегодня терапия не удовлетворяет потребности врачей и пациентов из-за плохой переносимости, а также высокого риска осложнений и побочных реакций. Около 80% пациентов с ИТП нуждаются в дополнительной терапии после прекращения приёма кортикостероидов. Иммуноглобулины обычно используются в неотложных случаях и обладают кратковременным эффектом. Спленэктомия имеет потенциально серьезные последствия в виде развития тяжёлых инфекций. Кроме того, иммунная тромбоцитопения часто возвращается через некоторое время после спленэктомии.
По данным эпидемиологического исследования в Российской Федерации страдают хронической иммунной тромбоцитопенией около 20 000 человек ( из них около 10 000 детей). Примерно 2000 из них не отвечают ни на один из традиционных методов лечения.
Несмотря на то, что ИТП поражает достаточно ограниченное количество людей в общей популяции, лечение пурпуры представляет сегодня определенную проблему для специалистов ввиду ограниченного арсенала специфических средств терапии, при этом увеличивается потребность в дополнительных лекарственных средствах и расходах на купирование развившихся кровотечений, растет количество и продолжительность госпитализаций.
В Российской Федерации при лечении пациентов с ИТП используются в основном кортикостероиды и спленэктомия1, что по современным стандартам не удовлетворяет потребностей в успешном лечении иммунной тромбоцитопении.
На настоящий момент в России зарегистрирован препарат Энплейт (МНН - Ромиплостим), Регистрационное удостоверение № ЛСР-007739/09 от 01.10.2009, являющийся первым препаратом, способствующим выработке тромбоцитов. Энплейт представляет собой принципиально новый подход к длительному лечению иммунной тромбоцитопенической пурпуры и показан тем пациентам, которые рефрактерны к другим методам лечения.
Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства: Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов со спленэктомией, резистентных к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам). Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к хирургическому лечению.
На проходящих в 2009 году мировых и европейских гематологических конгрессах была утверждена новая концепция лечения ИТП, где Энплейт был рекомендован как основное средство терапии тяжёлых пациентов с ИТП, значительно улучшающий качество жизни пациентов, а также обоснована экономическая выгода для бюджета здравоохранения при раннем назначении препарата. Рекомендован к применению Международным Консенсусом по ИТП, как препарат с отличным тромбоцитарным ответом как у спленэктомированных, так и не у спленэктомированных пациентов. 3
А.А. Масчан, А.Г. Румянцев. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Онкогематология, №1 2009 г., стр.1-6.
Frederiksen H., Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood 1999;94:909—13.
Материалы Международного Консенсуса по ИТП, (ASH, BLOOD, 14 JANUARY 2010 _ VOLUME 115, NUMBER 2)
Cines, Blanchette. N Engl J Med 2002;346:995–1008
8. Способы и особенности использования заявляемого лекарственного средства (режим дозирования, длительность; ссылки на клинические руководства, протоколы/стандарты ВОЗ и другие; необходимость использования специального оборудования – диагностического или для мониторинга эффективности/безопасности лечения и специально обученного персонала)
Ромиплостим следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции. 1,2 Следует использовать шприц с делениями по 0,01 мл. Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать на 1 мкг/кг до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥50 x 109/л. Медиана дозы составляет от 2 до 3 мкг/кг. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 x 109/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг. 1,2.3 Терапия проводится до достижения целевых уровней тромбоцитов (обычно ответ наступает с первой недели) с последующей коррекцией дозы, перерывом или отменой лечения.
Ромиплостим рекомендован к применению Международным Консенсусом по ИТП (2010г.) 5
Ориентировочное количество лекарственного средства, необходимое для проведения курса лечения: в среднем 52 флакона Энплейта 250 мкг в год с возможностью коррекции дозы, перерыва или отмены лечения при достижении целевых уровней тромбоцитов крови.
Необходимость использования специального оборудования отсутствует. Препарат может вводится как средним медицинским персоналом, так и самостоятельно пациентом. Во время клинических исследований 75% пациентов .4
1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ромиплостим (Энплейт).
2. The Bussel JB et al. N Engl J Med. 2006;355:1672-1681
3. Kuter DJ, et al. Lancet. 2008;371:395-403.
4. Bussel et al. ASH 2009; Abstract 681
5.Материалы Международного Консенсуса по ИТП, (ASH, BLOOD, 14 JANUARY 2010 _ VOLUME 115, NUMBER 2)
9. Резюме по сравнительной эффективности заявляемого лекарственного средства:
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет 1, 2, 4, 5. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависило от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2 - 3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450x109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.
В исследовании S1 (212) 4 оценивались пациенты с сохраненной селезенкой и недостаточным ответом на лечение, либо непереносимостью предшествующей терапии. Диагноз ИТП был поставлен пациентам приблизительно за 2 года до включения в исследование. Перед тем, как принять участие в исследовании, пациенты проходили, в среднем, 3 (от 1 до 7) различных видов лечения. Предшествующие курсы терапии включали кортикостероиды (90 % всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29 %), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%), и азатиоприн (5%). Перед началом исследования среднее количество тромбоцитов у пациентов составляло19 x 109/л.
В исследование S2 (105)5 включались пациенты после спленэктомии с тромбоцитопенией. Диагноз ИТП был поставлен пациентам приблизительно за 8 лет до включения в исследовании. Перед тем, как принять участие в исследовании, пациенты проходили, в среднем, 6 (от 3 до 10) различных курсов лечения, помимо спленэктомии. Предыдущие виды лечения включали кортикостероиды (98 % всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71 %), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%), и азатиоприн (24%). До включения в исследование среднее количество тромбоцитов у пациентов составляло14 x 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1, и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция ромиплостима. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 x 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 x 109/л у 50 - 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0-7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. Сводная информация по ключевым критериям эффективности представлена ниже.
Сводная информация по ключевым результатам эффективности в плацебо-контролируемых исследованиях
|
Исследование 1
пациенты с сохраненной селезенкой
|
Исследование 2
Пациенты после спленэктомии
|
Объединенные исследования 1 и 2
|
|
Ромиплостим
(n = 41)
|
Плацебо
(n = 21)
|
Ромиплостим
(n = 42)
|
Плацебо
(n = 21)
|
Ромиплостим
(n = 83)
|
Плацебо
(n = 42)
|
Количест-во (%) пациентов со стойким тромбоци-тарным ответом a.
|
25 (61%)
|
1 (5%)
|
16 (38%)
|
0 (0%)
|
41 (50%)
|
1 (2%)
|
(95% CI)
|
(45%, 76%)
|
(0%, 24%)
|
(24%, 54%)
|
(0%, 16%)
|
(38%, 61%)
|
(0%, 13%)
|
p-значение
|
<� 0.0001
|
0.0013
|
<� 0.0001
|
Количест-во (%) пациентов с общим тромбоци-тарным ответом b
|
36 (88%)
|
3 (14%)
|
33 (79%)
|
0 (0%)
|
69 (83%)
|
3 (7%)
|
(95% CI)
|
(74%, 96%)
|
(3%, 36%)
|
(63%, 90%)
|
(0%, 16%)
|
(73%, 91%)
|
(2%, 20%)
|
p-значение
|
<� 0.0001
|
<� 0.0001
|
<� 0.0001
|
Среднее число недель с тромбоцитарным ответом
|
15
|
1
|
12
|
0
|
14
|
1
|
(SD)
|
3.5
|
7.5
|
7.9
|
0.5
|
7.8
|
2.5
|
p-значение
|
<� 0.0001
|
<� 0.0001
|
<� 0.0001
|
Количество (%) пациен-тов, которым требова-лась неотлож-ная терапия d
|
8(20%)
|
13 (62%)
|
11 (26%)
|
12 (57%)
|
19 (23%)
|
25 (60%)
|
(95% CI)
|
(9%, 35%)
|
(38%, 82%)
|
(14%, 42%)
|
(34%, 78%)
|
(14%, 33%)
|
(43%, 74%)
|
p-значение
|
0.001
|
0.0175
|
<� 0.0001
|
Количест-во (%) пациен-тов со стойким тромбоцитарным ответом на стабиль-ной дозе e
|
21 (51%)
|
0 (0%)
|
13 (31%)
|
0 (0%)
|
34 (41%)
|
0 (0%)
|
(95% CI)
|
(35%, 67%)
|
(0%, 16%)
|
(18%, 47%)
|
(0%, 16%)
|
(30%, 52%)
|
(0%, 8%)
|
p-значение
|
0.0001
|
0.0046
|
<� 0.0001
|
a Стойким тромбоцитарным ответом считалось еженедельное количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л 6 или более раз в течение 18-25 недель исследования при отсутствии неотложной терапии во время всего периода лечения.
b Общим тромбоцитарным ответом считалось достижение стойкого или транзиторного тромбоцитарного ответа. Транзиторным тромбоцитарным ответом считалось еженедельное количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л 4 или более раз в течение 2-25 недель исследования, при отсутствии стойкого тромбоцитарного ответа. Пациенты могли не демонстрировать еженедельного ответа в течение 8 недель после неотложной терапии.
c Количество недель с тромбоцитарным ответом ≥ 50 x 109/л в течение 2-25 недель исследования. Пациенты могли не демонстрировать еженедельного ответа в течение 8 недель после неотложной терапии.
d Неотложной терапией считалась терапия, назначавшаяся с целью повышения количества тромбоцитов. Пациенты, требовавшие проведения неотложной терапии не считались демонстрирующими стойкий тромбоцитарный ответ. В качестве неотложной терапии в исследовании дозволялось применение ИВИГ, переливание тромбоцитарной массы, введение анти-D иммуноглобулина и кортикостероидов.
e Стабильной считалась доза в пределах ± 1 мкг/кг в течение последних 8 недель лечения.
|
Сокращение одновременного применения препаратов для лечения ИТП
В обоих плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более, чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50 % пациентов, получавших плацебо.
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов <� 30 x 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов <� 50 x 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6.0%] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0.59; 95% доверительный интервал = (0.15, 2.31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо]=0,35; 95% доверительный интервал = (0.14, 0.85)).
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic pyrpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet.2008; 371: 395-403
Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2008 Nov 3. [Epub ahead of print]
George JN, Matjias SD, Go RS, et al. Improved quality of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic parpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. British Journal of haematology, 2008, 144: 409-415.
Kuter DJ et al., Evaluation of AMG 531 Efficasy in NonSplenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 565.
Gernsheimer T.B. et al., Evaluation of AMG 531 in Splenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 2.
А.А. Масчан, А.Г. Румянцев. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Онкогематология, №1 2009 г., стр.1-6.
10. Резюме по сравнительной безопасности:
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91.5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.
Нежелательные явления, перечисленные в таблице, приведенной ниже, были связаны по мнению исследователей с проводимым лечением, и наблюдались с частотой > 1% случаев (n = 271).
Частота возникновения определена следующим образом: Очень часто ( 1/10) и Часто ( 1/100 до <� 1/10). В каждом классе системы органов MedDRA нежелательные эффекты представлены в порядке убывания частоты возникновения.
Класс системы органов
|
Очень часто
|
Часто
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
|
Нарушения костного мозга*
Тромбоцитопения*
|
Со стороны психики
|
|
Бессонница
|
Со стороны нервной системы
|
Головная боль
|
Головокружение
Парестезии
Мигрень
|
Сосуды
|
|
Гиперемия
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
|
|
Легочный эмболизм
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
|
Тошнота
Диарея
Боль в животе
Диспепсия
Запор
|
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
|
|
Зуд
Экхимозы
Сыпь
|
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
|
|
Артралгия
Миалгия
Боль в конечностях
Мышечный спазм
Боль в спине
Боль в костях
|
Со стороны организма в целом и местные реакции
|
|
Утомляемость
Покраснение в месте инъекции
Боль в месте инъекции
Периферический отек
Гриппоподобное состояние
Боль
Астения
Лихорадка
Озноб
Гематома в месте инъекции
Уплотнение в месте инъекции
|
Травмы, отравления и процедурные осложения
|
|
Ушиб
|
Кроме того, нежелательные явления, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.
Тромбоцитоз
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n=271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n=271.
Повышение ретикулина в костном мозге
В клинических исследованиях лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. У 6 дополнительных пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.
Иммуногенность
В клинических исследованиях определялись антитела к ромиплостиму. Из 271 взрослого пациента с ИТП, получавшего ромиплостим, у одного пациента были отмечены нейтрализующие антитела к ромиплостиму, не вступающие в перекрестную реакцию с эндогенным ТРО. Спустя приблизительно 4 месяца, анализ на наличие ромиплостим-нейтрализующих антител у данного пациента был отрицательным.
Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем держателя регистрационного удостоверения в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.
Особые указания.
Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к тромбопоэтину (TPO).
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов, отмену антикоагуляции или переливание тромбомассы
Повышение ретикулина в костном мозге
Повышение ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТРО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования на патологию клеток периферической крови методом мазка, и подсчет количества клеток крови.
В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется, и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение риск/польза для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является теоретическим фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. Количество случаев тромботических/тромбоэмболических осложнений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, было одинаковым для ромиплостима и плацебо, и связь между этими осложнениями и повышением количества тромбоцитов не была установлена. Необходимо следовать руководству по корректировке дозы.
Прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или Миелодиспластического Синдрома (МДС)
Стимуляторы рецепторов к ТРО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке, и выработке тромбоцитов. Рецепторы к ТРО преимущественно располагаются на поверхности клеток миелоидного ряда. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов к ТРО могут стимулировать прогрессирование имеющихся злокачественных заболеваний системы кроветворения или МДС.
Не следует применять ромиплостим для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП вне клинических исследований. В группах пациентов с тромбоцитопенией, связанной с МДС или любой другой причиной, кроме ИТП, не определено соотношение риск/польза для ромиплостима. В несравнительном открытом клиническом исследовании лечения пациентов с МДС ромиплостимом наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острой миелоидной лейкемии (ОМЛ), хотя эта патология - ожидаемый исход МДС, и связь с ромиплостимом не установлена. Кроме того, в данном исследовании наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток. Транзиторное повышение бластных клеток было обратимым, и исчезало после отмены ромиплостима. Данный факт не подтверждает прогрессирование ОМЛ, поскольку отличить лейкемические бластные клетки от нормальных бластных клеток невозможно.
Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо искать причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение ретикулина в костном мозге.
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), но не у пациентов с ИТП. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic pyrpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet.2008; 371: 395-403
Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2008 Nov 3. [Epub ahead of print]
George JN, Matjias SD, Go RS, et al. Improved quality of life for romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic parpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. British Journal of haematology, 2008, 144: 409-415.
Kuter DJ et al., Evaluation of AMG 531 Efficasy in NonSplenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 565.
Gernsheimer T.B. et al., Evaluation of AMG 531 in Splenectomized Patients with Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) in a Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study. ASH 2007, abstract 2.
А.А. Масчан, А.Г. Румянцев. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Онкогематология, №1 2009 г., стр.1-6.
11. Резюме имеющейся информации по сравнительным ценам и эффективности затрат внутри фармакологического класса или терапевтической группы:
Ориентировочная стоимость 1 флакона Энплейта(Ромиплостима) 250 мкг ≈ 73 051,00 рублей. Ориентировочная стоимость месячного курса лечения: 292204,00 руб. Ориентировочное количество лекарственного средства, необходимое для проведения курса лечения: в среднем 52 флакона Энплейта 250 мкг в год с возможностью коррекции дозы, перерыва или отмены лечения при достижении целевых уровней тромбоцитов крови.
По данным зарубежных источников, в связи с малым количеством больных ИТП (16-32 случая на 1 миллион в год), и особенно – с резистентными формами (8-10%) затраты на ропимплостим не оказывают значимого влияния на бюджет «плательщиков».
В Российской федерации фармакоэкономическое исследование проводилось в 2010 г., в НИИ Клинико-Экономической экспертизы и фармакоэкономики (Москва): «Клинико-экономический анализ применения ромиплостима («Энплейт») при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре» 1
Выводы:
- Более рациональное расходование средств при применении ромиплостима (меньшая стоимость пациента с достигнутым ответом на лечение) по сравнению с пациентами, принимающими традиционную терапию.
- Разница в затратах на лечение одного пациента с тяжёлой формой иммунной тромбоцитопенией в течение года на Энплейте меньше почти на 3 млн рублей по сравнению с традиционными методами лечения .
- В пересчёте на общее количество пациентов с тяжёлой формой ИТП, нуждающихся в постоянной дорогостоящей терапии, это значительно экономит бюджет здравоохранения региона.
Аксентьева М.В., Омельяновский В.В. «Клинико-экономический анализ применения ромиплостима («Энплейт») при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре» НИИ Клинико-Экономической экспертизы и фармакоэкономики, реферат, г.Москва, 2010 г.,)
Резюме о регистрации лекарственного средства (в РФ, в стране-производителе, и в странах с признанными в мировом масштабе регуляторными системами)
Энплейт (Ромиплостим) – первый препарат, стимулирующий выработку тромбоцитов и одобренный Администрацией по вопросам пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США для лечения ИТП с 2009 г. Ромиплостим был сертифицирован в качестве препарата для лечения Хронической идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпуры у взрослых пациентов со спленэктомией, резистентных к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам). Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к хирургическому лечению.
В марте 2009 года Энплейт (Ромиплостим) был одобрен ЕМЕА для применения в Европе у пациентов с ИТП.
В настоящее время Энплейт (Ромиплостим) применяется более чем в 30 странах, в том числе Голландии, Швейцарии, Германии, Австралии, США и Канаде.
В России препарат Энплейт (Ромиплостим) зарегистрирован под номером № ЛСР-007739/09 от 01.10.2009, срок действия регистрационного удостоверения не ограничен.
13. Наличие фармакопейных стандартов (Британская фармакопея, Международная Фармакопея, Фармакопея США)
Энплейт (Ромиплостим) Рекомендован к применению Международным Консенсусом по ИТП, как препарат с отличным тромбоцитарным ответом как у спленэктомированных, так и не у спленэктомированных пациентов (ASH, BLOOD, 14 JANUARY 2010 _ VOLUME 115, NUMBER 2)
По данным международной сети Orphanet Энплейт (Ромиплостим) отнесён к орфанным препаратам и с 2009 г. входит в « Lists of Orphan Drugs in Europe », Orphanet Report Series, Orphan Drugs collection, 2009, (http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf)
Предложен главным гематологом МЗ РФ для внесения в перечень ЖНВЛС при его ближайшей коррекции с мая 2010 г. Предложен в стандарты лечения больных с ИТП принимаемыми МЗ РФ с 2010 г.
14. Предлагаемый текст для стандартов лечения МЗ РТ
Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов со спленэктомией, резистентных к другим видам лечения (например, кортикостероидам, иммуноглобулинам).
Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у взрослых пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к хирургическому лечению.
______________
1 Информация по ценам и эффективности затрат должна предоставляться с использованием средних мировых цен рынка генерических препаратов в соответствии с указанными в IРуководстве по Международным Индикаторам Цен (International Drug Price Indicator Guide), источник информации по ценам, обеспечиваемый ВОЗ и Организацией Науки Управления для Здравоохранения (Management Sciences for Health). При отсутствии этой информации, можно использовать другие международные источники. Все анализы затрат должны четко определять источник информации по ценам.
|
