ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о хроническом панкреатите
1.1.1. Определение и патоморфология хронического панкреатита
Хронические панкреатиты - группа хронических заболеваний ПЖ различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов (панкреатоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ, образованием кист и конкрементов и различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций [49,58]. Морфологические изменения, развивающиеся в ПЖ при ХП, сохраняющиеся и после прекращения воздействия этиологического фактора, в значительной степени однотипны. Исключение составляет только аутоиммунный панкреатит (АИП), когда в ряде случаев при своевременном лечении возможно обратное развитие структурных и функциональных изменений ПЖ [46,110]. Общими гистологическими признаками ХП являются воспалительная клеточная инфильтрация, атрофия, кальцификация и склероз (фиброз) паренхимы. В патологический процесс, как правило, вовлечены все структуры ПЖ: ацинусы, островковый, сосудистый и нервный аппарат, протоковая система, интерстициальная ткань [49]. Фиброз с деструкцией и нарушением структуры паренхимы может быть сегментарным и диффузным в сочетании с различной степенью дилатации протоковой системы [34]. Поскольку редко удается качественное прижизненное гистологическое исследование ПЖ, то четких критериев гистологической диагностики ХП не разработано [217].
Склеротические изменения ведут к нарушению проходимости протоков, внутрипротоковой гипертензии, прогрессирующим некрозам ацинарной ткани и образованию псевдокист. Необходимо отметить, что кистозные изменения ткани ПЖ чаще рассматриваются как конечный результат перенесенного ОП, а не как обязательный атрибут хронического [53,204].
В целом, морфологические изменения при ХП различной этиологии могут значительно отличаться и иметь свои специфичные особенности [61]. Так, характерным гистологическим признаком АИП является выраженная перидуктальная воспалительная инфильтрация, преимущественно лимфоцитами и плазматическими клетками, ведущая к иррегулярному сужению протоков, а иногда к их деструкции [49].
При алкогольном ХП в результате нарушения белкового и энергетического обмена ацинарной клетки, снижения синтеза и накопления секреторных гранул отмечается деформация ацинусов, связанная с метаплазией ацинарных клеток в протоковые, трубчатая деформация ацинусов с атрофией и последующей гибелью этих структур. Таким образом, для алкогольного ХП характерна атрофия ацинарной ткани с выраженным фиброзом органа, протоковая пролиферация с перидуктальным склерозом и нарушением дренажной функции, скоплением густого секрета в кистозно-расширенных протоках [9,61] .
При билиарном ХП чаще развивается жировая дистрофия ацинарных клеток ПЖ, сохраняющих способность к синтезу ферментов, хотя возможен и застой секрета с кистозным расширением центроацинарных протоков. Со временем прогрессирует атрофия ацинарных клеток с их гибелью и протоковой метаплазией, заместительный склероз и липоматоз с незначительным перидуктальным склерозом крупных выводных протоков. Количество островков также уменьшается, что проявляется признаками эндокринной недостаточности. При этом размеры сохранившихся островков и их ядер увеличиваются, что следует расценивать как симптом компенсаторной гипертрофии [31,48] .
1.1.2. Эпидемиология хронического панкреатита
В течение последних трех десятилетий отмечается общемировая тенденция к увеличению заболеваемости ХП более чем в 2 раза, которая составляет в среднем 8,2-10 случаев на 100000 населения в год [77,111]. В США и в Дании ХП регистрируют с частотой 3,5-4 случая на 100000 населения [76], в Европе в целом – 20-200 случаев на 100 тысяч населения [116], в России 27,5-50 на 100 тысяч населения [76,77].
В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости ХП во всех возрастных группах населения: у взрослых в три раза, у подростков - в четыре [36]. Чаще всего это связано с увеличением потребления алкоголя и табакокурением (в том числе низкого качества), снижением качества питания и уровня жизни, а также с улучшением диагностики и внедрением в клиническую практику новых методов обследования, особенно методов визуализации с высокой разрешающей способностью, позволяющей верифицировать ХП на более ранних стадиях развития [1].
Заболевание ведет не только к ухудшению качества жизни, но и при длительном анамнезе (более 20 лет) к риску развития рака ПЖ [98, 219, 236]. В 30% случаев при рецидивирующем течении ХП возникают ранние осложнения (гнойно-септические, кровотечения из изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, тромбоз в системе воротной вены, стеноз ДПК и другие), летальность достигает 1,5% [46]. После первичного установленного диагноза ХП летальность достигает 20% в течение первых десяти лет заболевания и более 50% через двадцать лет, составляет в среднем 11,9%. 15-20% больных ХП погибают от осложнений, связанных с атаками заболевания, остальные – вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [1,49,127].
1.1.3. Этиология хронического панкреатита
Основными (наиболее часто регистрируемыми) этиологическими формами ХП в общей клинической практике на сегодняшний день являются алкогольный и билиарнный ХП, которые чаще встречаются в развитых странах и странах с высоким потреблением алкоголя, белка и жира. К редким формам ХП относят лекарственные, метаболические, наследственные, аутоиммунные и другие формы ХП (таблица 1). Достаточно крупный сегмент в эпидемиологии ХП занимает и идиопатический панкреатит, частота которого начала снижаться за счет увеличения выявления наследственных и аутоиммунных панкреатитов.
Таблица 1
Основные этиологичесике формы ХП, распределение частот [34]
Причина
|
Частота в %
|
Алкоголь (хронический алкоголизм)
|
40-80
|
Желчекаменная болезнь
|
30-50
|
Идиопатический ХП (ранний – до 35 лет и поздний)
|
10-30
|
Другие причины (лекарственные, гиперлипидемия, гиперпаратиреоз, гемохроматоз, муковисцидоз, наследственные, аутоиммунные, pancreas divisum и другие)
|
8-17
|
По данным зарубежных [120,134,154,159,201,223,259,260] и отечественных исследователей [1,9,10,39,61,64] хронический алкоголизм в 40-80% случаев приводит к развитию алкогольного ХП. Некоторые авторы указывают, что употребление этанола 20-100 г в сутки от 2 до 20 лет определенно приводит к развитию ХП [149,246,259]. В то же время российскими учеными установлено, что ежедневное употребление алкоголя в дозе 80-120 мл в сутки в течение 8-12 лет приводит всего лишь к кальцинозу панкреатических протоков и накоплению жира в ацинарных клетках [64,65]. Поэтому ведущее значение имеют факт ежедневного употребления алкоголя и общая продолжительность его употребления [9,120,135,206], а также сочетанное действие компонентов табачного дыма [82]. Имеются данные, что опасными дозами являются 80-160 мл и более чистого этанола в сутки [76,206]. Некоторые панкреатологи считают, что токсическая доза для ПЖ в 2 раза больше, чем для печени; панкреотоксическая доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин [1,10,43,206]. Большая вариабельность данных о дозах и сроках употребления алкоголя, приводящая к развитию ХП, говорит о существовании генетической предрасположенности к ХП [90,206]. ХП алкогольного генеза встречается чаще у мужчин в возрасте 35-45 лет и более чем у 50% больных протекает с синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ).
Одним из независимых этиологических факторов развития ХП является курения табака [82]. В ряде эпидемиологических исследований было показано, что у курящих повышен риск развития ХП (в 2 раза чаще, чем у некурящих), причем степень риска нарастает с увеличением количества выкуренных сигарет [88,170,174,246,259].
Патология желчевыводящих путей как причина развития ХП имеет место в 35-56% случаев. В Европе желчекаменная болезнь (ЖКБ) является причиной развития ХП в 30-50% случаев [96]. Развитие билиарнозависимого ХП зависит от давности заболевания хроническим холециститом и ЖКБ, а также от локализации конкрементов [14,22,31,39,75] и встречается чаще у женщин [31,32,44].
Предрасполагающими факторами формирования ХП у данных пациентов является прием пищи, богатой жирами и белком и бедной антиоксидантами и микроэлементами, а также генетическая предрасположенность [15,25,56,82,135].
В настоящее время диагноз идиопатического ХП устанавливают, опираясь на типичные клинические, структурные и гистологические признаки характерные для ХП, без возможности четко дифференцировать этиологический фактор возникновения ХП на момент обследования [49]. В последние десять лет доля идиопатического ХП в структуре ХП значительно уменьшилась благодаря открытиям в генетике, усовершенствованию диагностических методов, позволяющих точно установить этиологический фактор развития ХП. С помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) и манометрии сфинктера Одди диагностируют причину идиопатического ХП в 38-79% случаев, а именно: ЖКБ выявляют в 7% случаев, холедохолитиаз – в 3%, опухоль фатерова сосочка – в 3%, стриктуры главного панкреатического протока (ГПП) – в 0,9%, дисфункцию сфинктера Одди – в 15%, pancreas divisum – в 9,5%, собственно идиопатический ХП – в 62% [118,177]. Необходимо помнить, что среди пациентов, страдающих ХП и злоупотребляющих алкоголем, часто встречаются больные отрицающие употребление спиртных напитков, поэтому в таких случаях может быть установлен диагноз идиопатический панкреатит [49,93].
Также стоит отметить, что у части больных идиопатическим ХП причиной заболевания может быть гиперкальцемия, возникающая у 90% больных с гиперпаратиреоидизмом и гипертриглицеридемией [138,143].
Гипертриглицеридемия является признанным этиологическим фактором ОП и реже ХП, риск которого повышается при увеличении уровня триглицеридов свыше 5000 мг/дл, что свойственно для наследственной гиперлипидемии [108,127].
В последнее время появляется все больше научных публикаций по изучению аутоиммунного поражения ПЖ [17,34,51,115,253]. Развитие АИП обусловлено наличием антител, направленных против панкреатического эпителия. АИП может быть изолированным, либо наблюдаться в ассоциации с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом, болезнью Крона и язвенным колитом, либо другими аутоиммунными заболеваниями [138]. Важной особенностью этого типа ХП является хороший ответ на терапию кортикостероидами [115].
В настоящее время наследственным панкреатитом называют патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, имеющие мутации гена катионического трипсиногена R117H, или N211 (R122H и N261 по новой классификационной системе) [49,200,255,256]. Клинические признаки панкреатита развиваются у 80% лиц, имеющих эти мутации. Для наследственного панкреатита с аутосомно-рецессивным типом характерно наличие мутаций SPINK (панкреатический ингибитор трипсина) и CFTR (ген трансмембранного регулятора кистозного фиброза), являющихся непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Таким образом, ХП протекает тяжелее у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем [49,91,138,221,247,248,251].
1.1.4. Классификация хронического панкреатита
В Международной классификации болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10) выделяют: ХП алкогольной этиологии (шифр К 86,0) и другие ХП (ХП неуточненной этиологии, инфекционный, рецидивирующий; шифр К 86,1). Следует отметить, что данная классификация является статистической и представляет болезнь предельно лаконично, не охватывая особенности нозологии, и поэтому не заменяет клиническую классификацию [18,26,34,116]. В настоящее время существует множество классификаций панкреатитов, в большинстве случаев основанных на разделении вариантов по одному принципу [18,26,34]:
1. Марсельская классификация – разделение на варианты по морфологическим изменениям ПЖ (1963 год);
2. Марсельско-Римская классификация – дополненная первая классификация по морфологическим критериям (1988 год);
3. Кембриджская классификация – выделены степени тяжести ХП, основанные на инвазивных методиках обследования больных (1996 год);
4. В России широко используется классификация Ивашкина В.Т. и соавт. (1990 год), в которой ХП подразделяется по 5 признакам (по этиологии, по морфологическим признакам, по клиническим проявлениям, по характеру течения и наличию осложнений) [26];
5. Классификация TIGAR-O – разделение на варианты ХП по этиологическому принципу (2001 год).
В 2007 году была опубликована новая международная классификация ХП М-ANNHEIM, разработанная немецкими панкреатологами [230]. Эта классификация позволяет разделить пациентов на категории согласно этиологии, клинической стадии и тяжести ХП. Тяжесть заболевания классифицируется по системе оценок, и учитывает клинические симптомы и варианты течения ХП. Эта многофакторная классификация относительно проста, объективна, точна, не требует проведения множества инвазивных диагностических методов, учитывает этиологию, стадию заболевания, тяжесть клинического течения, а также является оптимальной для оценки различных факторов риска и их взаимодействия. В таблице 2 отражены множественные факторы риска по многофакторной классификации ХП М-ANNHEIM.
Таблица 2
Многофакторная классификация ХП M-ANNHEIM*
(по A. Schneider и соавт., 2007) [230]
Множественные факторы риска
|
А-
злоупотребление алкоголем
|
Употребление алкоголя:
чрезмерное потребление (>80 г/день);
высокие дозы (20-80 г/день);
умеренное потребление (<20 г/день).
|
N-
влияние никотина
|
Воздействие никотина: среди курильщиков вычисление параметра пачко-лет (который равен количеству выкуриваемых за день пачек сигарет, умноженному на давность курения в годах).
|
N-
нутритивные факторы
|
Пищевые факторы:
особенности питания (например, высокое потребление жиров и белков);
гиперлипидемия.
|
Н-
наследственность
|
Наследственные факторы:
наследственный панкреатит;
семейный панкреатит;
идиопатический панкреатит с ранними проявлениями;
идиопатический панкреатит с поздними проявлениями;
тропический панкреатит (возможны мутации в генах PRSS1, CFTR и SPINK1).
|
Е-
факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ
|
Факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ (эфферентные факторы):
pancreas divisum;
кольцевидная ПЖ и прочие аномалии ПЖ;
блокада протоков ПЖ (например, опухолью);
посттравматические рубцовые стенозы протоков ПЖ;
дисфункция сфинктера Одди.
|
I-
иммунологические факторы
|
Иммунологические факторы: аутоиммунный панкреатит:
ассоциированный с синдромом Гужеро-Шегрена;
ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника;
ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (например, с первичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом печени).
|
М-
различные другие и метаболические факторы
|
Различные редкие и метаболические факторы:
гиперкальциемия и гиперпаратиреоз;
хроническая почечная недостаточность;
лекарственный панкреатит;
токсический панкреатит.
|
* M-ANNHEIM – аббревиатура: Multiple (многофакторная), Alcohol (Алкоголь), Nicotine (Курение), Nutrition (Нутритивные факторы), Heredity (Наследственность), Efferent pancreatic duct factors (Факторы, влияющие на отток секрета ПЖ (обструкция)), Immunological factors (Иммунологические факторы), Miscellaneus and Metabolic factors (Различные другие и метаболические факторы). Критерии предложены группой ученых Мед. факультета Маннгейма, университета Хейдельберга; Маннгейм, Германия [230].
1.1.5. Общие представления о патогенезе хронического панкреатита
Патогенез развития ХП до конца не раскрыт [34]. Учитывая, что ХП возникает у небольшой части лиц при потенциальных этиологических факторах, большое значение придается генетическим исследованиям по выявлению панкреатит-ассоциированных генных мутаций, расшифровка которых существенно меняет представление о природе ХП [1,7,18,129]. Существуют множество теорий развития этого заболевания. Необходимо, остановиться на двух, описанных ниже. Одни исследователи [12,14,25,34,104, 113,114,151,166,191,197,202] считают первостепенным поражение протоков и канальцев за счет образования в них камней и белковых пробок. При этом ведущую роль играет нарушение секреции и изменение состава панкреатического сока: высокая его вязкость приводит к повышению концентрации протеина и лактоферина, а также уменьшение концентрации литостатинов, предотвращающих образование протеиновых камней. Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (пищевые энзимы), гликопротеиды, кислые мукополисахариды заполняют протоки. Это приводит к протоковой обструкции и гипертензии, распространяющейся вплоть до ацинусов, повреждению эпителия. Данные процессы ведут к развитию воспаления, фиброза, необратимой кальцификации камней (протеиновых бляшек) [25]. Однако данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), и отсутствие в ряде случаев кальцификации образовавшихся «протеиновых пробок», а также тот факт, что ацинусы заканчиваются не слепо, а являются, по сути, трубками, частично опровергает данную теорию [34].
Другие исследователи [59,67,71,80,108,140,141] считают важным механизмом в развитии ХП преждевременную активацию панкреатических ферментов и клеточных медиаторов воспаления внутри протоков ПЖ. В результате окислительного стресса происходит повреждение клеток железы, повышается активность лизосомальных ферментов, падает активность каталаз. Поэтому в такой ситуации возможна преждевременная активация пищеварительных ферментов (зимогенов). Такая ситуация приводит к повреждению тканей и резкому увеличению продукции «первичных» медиаторов воспаления, в первую очередь тумонекротизирующего фактора α (TNF-α) и интерлейкина 1 (ИЛ-1). Активированные на первой стадии цитокины (TNF - α, ИЛ-1) вызывают усиленную выработку «вторичных медиаторов воспаления» - ИЛ-6 и ИЛ-8 [76]. ИЛ-6 обусловливает нарастание отека железы и нередко определяет тяжесть течения ОП или обострения ХП. Выраженная экспрессия ИЛ-8 может способствовать развитию мультиорганной недостаточности [34]. Очевидно, что в развитии ХП участвуют оба этих механизма, преобладание того или иного может зависеть от этиологии ХП.
В патогенезе алкогольного панкреатита особое значение придается прямому токсическому воздействию алкоголя и его метаболитов на ткань ПЖ [15,34,44,90]. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, что ведет к развитию внутрипротоковой гипертензии, а также нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, в результате чего стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов и запускается механизм аутолиза ткани ПЖ [121]. Также этанол и продукты его метаболизма угнетают биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим факторам, и тем самым ускоряя некротический процесс [121,259]. Кроме того, при злоупотреблении алкоголем активность фермента, инактивирующего уксусный альдегид (первичный метаболит этанола, токсичнее, чем сам этанол по влиянию на клетки), снижается [34,56,63]. Параллельно под влиянием алкоголя происходит увеличение продукции гастрина, холецистокинина-панкреазимина и развитие фиброза мелких сосудов с нарушением микроциркуляции [56,64]. В результате повышается синтез ферментов ПЖ при прежней продукции объема секрета и бикарбонатов. Как следствие образуются белковые преципитаты в виде пробок, которые кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки, что приводит к самоповреждению ПЖ [9,10,15,177].
В основе билиарнозависимого ХП лежит гипотеза "общего протока", предложенная Е.Opie еще в 1901 году [204] и основанная на возможности рефлюкса желчи в панкреатический проток ввиду анатомической близости мест впадения желчного и панкреатического протоков в ДПК, что может приводить к повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. Вследствие обструкции протока или ампулы большого дуоденального сосочка (БДС) развивается гипертензия в панкреатическом протоке с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, активации пищеварительных ферментов с развитием деструктивно-дегенеративных изменений в ПЖ [48]. В последнее десятилетие появились указания, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой желчи, проникновение которой в панкреатический проток поддерживает воспаление в ПЖ [31,63, 66, 122,177]. Длительное нахождение желчи с панкреатическим секретом или культурой бактерий изменяет состав самой желчи, и она оказывает повреждающее воздействие на защитный барьер протоков ПЖ. Было замечено, что указанными изменениями значительно легче подвержена желчь больных с ЖКБ [33,39,89,93].
Однако точные механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции до сих пор не известны [78]. Существует предположение [53], что при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатические протоки. Одним из механизмов развития билиарного ХП является лимфогенное поражение ПЖ, преимущественно головки; источникам поражения является цепь увеличенных лимфатических узлов, идущих от воспаленного желчного пузыря к головке ПЖ [73]. Билиарная теория многими авторами оспаривается, поскольку в норме давление в системе панкреатических протоков выше, чем в желчевыводящих путях, что препятствует возникновению рефлюкса желчи в протоки ПЖ (у лиц, не имеющих патологию в этой области) [1,39,46,100].
Точный механизм воздействия табака на ПЖ неизвестен, однако существуют данные, что курение приводит к снижению секреции бикарбонатов панкреатического сока, а также способствует снижению трипсин-ингибирующей способности сыворотки и уровня α1-антитрипсина, что в дальнейшем приводит к формированию кальцинатов в панкератических протоках [138].
1.1.6. Трудности диагностики хронического панкреатита
Диагностика панкреатита считается трудной задачей, так как адекватное прижизненное морфологическое исследование органа практически недоступно [49]. Приходится применять визуализирующие методы для обоснования диагноза ХП [145,228,242]. Число диагностических ошибок при установлении диагноза ХП достигает 50% (возможна как гипо- так и гипердиагностика) [27,95]. Причинами диагностических ошибок являются особенности топографического расположения органа, полиморфная клиническая картина ХП (отсутствие строгой специфики болевого абдоминального синдрома), низкая специфичность и чувствительность многих лабораторных тестов, при этом, наиболее диагностически ценные тесты (например, сывороточная эластаза, белок активации трипсиногена и др.) труднодоступны в широкой клинической практике [84,119,145,156].
Наиболее часто встречаются следующие клинические синдромы при ХП: болевой абдоминальный синдром, синдром ВНПЖ, синдром трофологической недостаточности и синдром эндокринных нарушений [23,28].
В течении ХП выделяются 3 хронологических периода [65,72, 76,77,81,86,188]:
I - начальный период (до 10 лет) чаще характеризуется чередованием периодов обострения и ремиссии. Основным проявлением ХП являются боли разной интенсивности и локализации: в правой верхней половине живота при поражении головки ПЖ; в эпигастральной области при преимущественном поражении тела ПЖ и в левом подреберье при поражении хвоста ПЖ; опоясывающий характер болей связан с парезом поперечной ободочной кишки и не является частым. Диспепсический симптомокомплекс если и бывает, то носит явно сопутствующий характер и купируется при лечении первым. Более чем у половины пациентов болевой абдоминальный синдром имеет высокую интенсивность, сохраняется длительное время. Как правило, боли характеризуются постпрандиальным усилением через 30 минут (особенно при стенозировании панкреатических протоков) [139]. У части пациентов появление боли не связано с едой [96]. Примерно у 15% больных боли отсутствуют [40]. У больных алкогольным ХП отмечается ритмичность болевого абдоминального синдрома – появление или усиление болей к вечеру [34]. При билиарнозависимом ХП боли часто провоцируются приемом пищи, содержащей желчегонные компоненты (жиры, яичный желток, икра и т.д.) [48];
II - стадия функциональных нарушений (как правило, после 10 лет течения). По мере фиброзирования паренхимы и атрофии ацинарных и островковых клеток боль, как правило, стихает, однако прогрессирует панкреатическая недостаточность [163,165]. В этот период боли уступают свое место диспепсическому симптомокомплексу (желудочному и кишечному), который определяет клинику всего периода. Это связано с дуоденогастральным рефлюксом (если появляется рвота, то она не приносит облегчения) и избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (при этом синдроме боли схваткообразного характера локализуются в околопупочной области); диарея у таких больных является маркером синдрома ВНПЖ [39]; характер боли становятся менее выраженными или ее даже может не быть [44];
III - осложненный вариант течения ХП, может возникнуть в любом периоде. Он характеризуется изменением привычного варианта клинической картины: изменяется интенсивность болей, их иррадиация, динамика под влиянием лечения [57]. Так, при раздражении островкового аппарата ПЖ с достаточно высоким выбросом инсулина развивается клиника гипогликемии, которая долгое время может доминировать в клинической картине [79,163]. При формировании кист изменяется обычная динамика ферментных тестов - так гиперамилаземия может держаться неопределенно долгий период времени, это же можно встретить и при инфекционных осложнениях [77].
Причинами снижения массы тела считаются вторичные расстройства аппетита – ситофобия (т.к. прием пищи чаще усиливает болевой абдоминальный синдром), прогрессирующий синдром панкреатической мальдигестии, синдром мальабсорбции и декомпенсированный сахарный диабет [43]. Клиническая картина при синдроме ВНПЖ характеризуется обычно увеличением объема стула (полифекалия) и частоты стула (диарея) [7]. Как следствие нарушения всасывания в кишечнике при экзокринной недостаточности ПЖ развивается синдром белково-энергетической недостаточности. Этот синдром характеризуется похуданием, дефицитом жирорастворимых витаминов и микроэлементов, анемией [37].
При сборе анамнеза следует обратить внимание на следующие критерии [46]:
отягощенный наследственный анамнез (заболевание ПЖ у кровных родственников, особенно наличие тяжелых форм панкреатитов с вторичным сахарным диабетом [257]); злоупотребление алкоголем, употребление суррогатов алкоголя, курение;
перенесенный ранее ОП;
доказанная органическая патология желчевыводящих путей.
Методики визуализации ПЖ включают в себя, прежде всего ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), ЭРХПГ, эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС), а также более редко применяемые магнитно-резонансную томографию (МРТ) и магнито-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ), ангиографию, сканирование ПЖ [49,108,121,147,173]. При проведении УЗИ признаки, указывающие на обострение ХП следующие: увеличение размеров ПЖ; изменение эхоплотности (отек, уплотнение); наличие эхоплотных включений; расширение вирсунгова протока [2]. Необходимость в КТ или ЭРХПГ возникает в случае невозможности визуализации каких-либо отделов ПЖ при УЗИ, при наличии объемных процессов в ПЖ [2,35], а также при так называемом «панкреатите минимальных изменений» (minimal change pancreatitis) [145,155,175,228].
При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) и дуоденоскопии можно определить косвенные признаки ХП: дуоденогастральный рефлюкс (признак дуоденальной гипертензии); симптом «манной крупы» (мелкие лимфэктазии слизистой ДПК, свидетельствующие об избыточном бактериальном росте в ней и развитии регионарного лимфаденита), органические изменения БДС [69].
Лабораторные тесты, применяющиеся для диагностики ХП, относят к следующим группам: исследование содержания (активности) ферментов ПЖ в крови, моче; зондовые и беззондовые методы изучения экзокринной функции ПЖ (прямые, непрямые); оценка инкреторной функции ПЖ (определение содержания С-пептида в крови, проба Штауба-Трауготта и др.) [60, 83, 84, 131, 188].
Лабораторная диагностика обострения ХП основана на выявлении феномена выхода (уклонения) ферментов в кровь, который развивается при деструкции паренхимы органа и при повышении внутрипротокового давления. Ферменты поступают в интерстициальную жидкость, затем в лимфу и кровь, а позже попадают в мочу [46].
Диагностически значимым является повышение уровня амилазы в крови в 3-6 раз. Для повышения специфичности исследования амилазы в крови, следует определять панкреатическую изоамилазу (р-амилазу). Повышение показателя указывает на обострение ХП, а снижение - на экзокринную недостаточность ПЖ при атрофии ацинарной ткани и фиброза органа у больных, перенесших ряд атак [11,14,49].
Кроме того, для лабораторной диагностики ХП используют иммунологические, генетические, цитологические, гистологические исследования, определяют в крови уровни панкреатического полипептида, “онкомаркеров” - СА 19-9, КЭА (карциноэмбриональный антиген) и др. [46, 115,195,236].
1.1.7. Принципы терапии хронического панкреатита
Консервативная терапия ХП заключена в следующих основополагающих задачах [4,24,49,58,82,85,89,101,103]:
1. Купирование болевого синдрома и предотвращение последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание хирургических осложнений.
2. При отечной форме ХП - уменьшение интоксикации, приводящей к мультиорганным повреждениям.
3. Коррекция экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ.
4. Создание функционального покоя ПЖ и подготовка органа к функциональным нагрузкам.
5. Предотвращение рецидивирования при сохраняющемся причинном факторе.
На купирование боли направлены следующие мероприятия: исключение алкоголя и табакокурения, лечебное питание, заместительная терапия препаратами панкреатина с высоким содержанием протеаз, не содержащими желчных кислот, назначение препаратов, блокирующих желудочную секрецию, ненаркотических и наркотических анальгетиков, спазмолитиков и нейролептиков [49,79,82,196].
Панкреатические ферменты назначают для купирования боли и в качестве заместительной терапии при синдроме ВНПЖ. При попадании ферментов ПЖ (прежде всего трипсина) в ДПК по принципу отрицательной обратной связи снижается панкреатическая секреция и внутрипротоковое давление, и, соответственно, купируется болевой синдром и создается функциональный покой ПЖ [6,32,156,214]. Кроме того, при использовании ферментных препаратов нормализуется пищеварение в тонкой кишке, которое страдает при ВНПЖ [8,29], а также купируются дискинетические нарушения кишечника и метеоризм [14]. В опубликованных рандомизированных исследованиях, проведенных В.Т.Ивашкиным с соавт. [29] и И.В.Маевым с соавт. [45], приведены убедительные доказательства эффективности двухоболочечных ферментных препаратов в купировании болевого абдоминального синдрома (скорее всего у больных с нормоцидностью ДПК), кроме того, установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли (скорее всего, у больных с ацидификацией ДПК) [29]. По данным Беляева О.В. [5] применение панкреатина в энтеросолюбильной оболочке уменьшает время кишечного транзита и практически нормализует моторику кишки [16].
По данным зарубежных авторов [150,156,176,179,180,220,238] для купирования болевого абдоминального синдрома рекомендовано применять таблетированые препараты панкреатина, без кислотозащитной оболочки, которые начинают активизироваться в желудке и верхних отделах ДПК (котазим, виоказа). Для защиты панкератина от кислой среды желудка эти препараты необходимо принимать с блокаторами желудочной секреции. В России эти препараты не зарегистрированы. Использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) эффективно уменьшают болевой абдоминальный синдром за счет уменьшения секреторного напряжения ПЖ из-за редукции ацидификации ДПК [50]. В настоящее время опубликованы результаты работ, доказывающих эффективность совместного назначения ИПП с ферментным препаратом при выявленной ацидификации ДПК по данным суточной рН-метрии в лечении обострения ХП. По данным Гриневич В.Б и соавт. [13] применение эзомепразола в суточной дозе 40 мг является фармакоэкономически эффективным и способствует достижению клинико-инструментальной ремиссии заболевания в 1,2-1,5 раза быстрее, чем при использовании терапии без ИПП [13]. По данным исследования, проведенного на нашей кафедре, доказана более выраженная эффективность рабепразола в суточной дозе 20 мг, чем омепразола в суточной дозе 40 мг в купировании болевого абдоминального синдрома у больных ХП [46].
При лечении болевого абдоминального синдрома необходимо учитывать наличие нарушений моторики желчного пузыря, так при гипермоторных нарушениях используют спазмолитики (гиосцина бутилбромид, дротаверин, мебеверин и др.), при гипомоторных нарушениях – прокинетики (метоклопрамид, домперидон) и холекинетики (силимар и др.) [32,66]. В последнее время хорошо зарекомендовали себя комбинированные препараты, обладающие и холеретическим и спазмолитическим действием – гимекромон, гепабене [48,66]. Необходимо отметить, что у больных билиарнозависимым ХП, часто ассоциированным с билиарным сладжем, рекомендуют применять препараты урсодезоксихолевой кислоты, которые обладают литолитическим действием [46]. В случае, когда отток желчи и панкреатического секрета затруднен вследствие воспаления БДС, требуется назначения антибиотиков, начиная с назначения полусинтетических пенициллинов, препаратов тетрациклинового ряда, цефалоспоринов, макролидов, выделяющихся в достаточных концентрациях с желчью [48]. Также показаниями для проведения антибактериальной терапии при ХП являются обострения, протекающие по типу ОП (условное показание), микробная контаминация в тонкой кишке (синдром избыточного бактериального роста - СИБР) и наличие признаков инфекции в билиарной системе (холангит – абсолютное показание) [31].
Развитие инкреторной недостаточности также требует коррекции при отечно-интестициальной форме ХП. Необходимо подключение дробной инсулинотерапии с введением инсулина короткого действия в зависимости от уровня гликемии, количества вводимой глюкозы, потребления углеводов и других факторов [46]. В дальнейшем у некоторых пациентов возможен переход на пероральные гипогликемические средства либо на комбинированную терапию инсулинами короткого и пролонгированного действия [97,233].
Для купирования болевого абдоминального синдрома в настоящее время все чаще стали применятся малоинвазивные и эндоскопические методики [49,117,123,148,239]: эндоскопическая папиллосфинктеротомия, дилатация стриктур и эндопротезирование протоков, удаление холедохоцеле, литотрипсия и литоэкстракция конкрементов терминального отдела холедоха и ГПП. Перечисленные методики характеризуются хорошими клиническими результатами, сравнимыми с таковыми при проведении инвазивных оперативных вмешательств [162,173,199,225].
В случае, если лечение болевого абдоминального синдрома диетотерапией, ферментными препаратами совместно с ИПП и ненаркотическими анальгетиками не принесла эффекта, возникают показания к чрескожной блокаде чревного сплетения под КТ- или УЗ- контролем [97,117,178]. А при неэффективности вышеуказанных этапов рекомендуется хирургическое лечение [38,49,97,102,117].
</20>
|
