1.2. Ожирение и болезни поджелудочной железы
Статистические данные последних десятилетий свидетельствуют о неуклонном росте числа полных людей во всем мире. Эта проблема затрагивает все слои населения, независимо от национальной, социальной и профессиональной принадлежности, региона проживания, возраста и пола. Вместе с ожирением растет и распространенность заболеваний, патогенетически связанных с ним. К сожалению, приходится констатировать факт, что средняя продолжительность жизни полных людей на 8-10 лет короче, чем в популяции в целом, а от заболеваний, связанных с ожирением, в мире ежегодно погибает более 2,5 млн. человек [68].
1.2.1. Ожирение и острый панкреатит
Достаточно давно клиницисты обратили внимание на более тяжелое течение острого панкреатита (ОП) у лиц с избыточной массой тела. Дальнейшими исследованиями было определено, что пациенты, имеющие избыточную массу тела, действительно имеют предрасположенность к тяжелому и осложненному течению ОП [144, 184, 185, 216, 243], характеризуются более длительной госпитализацией [107,128], а ожирение является достаточно надежным ранним прогностическим признаком тяжести течения ОП [144,185,215, 252]. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований, имеется определенная разноречивость полученных данных. По всей видимости, это обусловлено полиэтиологичностью и многогранностью патогенеза панкреатитов, отличиями в дизайне проведенных исследований, несовершенством диагностических критериев тяжести, отсутствием использования в некоторых странах унифицированных систем оценки тяжести ОП, этническими различиями в отдельных регионах мира и т.д. [70]. В любом случае, точные механизмы ассоциативной взаимосвязи ожирения и панкреатитов до сих пор не установлены [234,235,243].
Поскольку именно в клинических исследованиях впервые было показано, что панкреатиты у больных ожирением регистрируются чаще и протекают более тяжело, а уже в дальнейшем были попытки выяснить причины этого феномена, мы решили в первую очередь представить обзор клинических данных, доказывающих несомненную связь панкреатитов и ожирения, а уже в дальнейшем представить наш взгляд на патофизиологические особенности этой взаимосвязи.
Клинические наблюдения. Рядом клинических исследований, в которых оценена взаимосвязь ожирения и панкреатитов, показано, что исходное ожирение отягощает течение ОП и дальнейший прогноз.
Так, по данным J.Suazo-Barаhona и соавт. [243] при оценке зависимости между ожирением и развитием осложнений при первой атаке билиарного или алкогольного панкреатита у 150 больных было определено, что у пациентов с ИМТ более 25 осложнения отмечены в 38% случаев, в то время как у лиц без ожирения (ИМТ менее 25) осложнения отмечались достоверно реже - в 21% случаев (ОР (относительный риск) =1,74; 95%; ДИ (доверительный интервал): 1,0-2,9). Авторами было определено, что риск развития тяжелого ОП коррелирует со степенью ожирения. Развитие панкреонекроза и инфекционных осложнений ОП отмечено у 17,6% больных с ожирением, в то время как у больных ОП без ожирения панкреонекроз и гнойные осложнения встречались достоверно реже – только в 6% случаев.
По данным наблюдений I.C.Funnell и соавт. у всех больных с ИМТ выше 30 было тяжелое течение ОП, в 36,8% случаев осложнившееся гнойными осложнениями, во всех случаях сопровождавшихся ранней или поздней летальностью. Проводя сравнительный анализ, авторы отметили, что у больных с нормальной массой тела частота встречаемости тяжелых ОП составила 11,25%, в том числе осложненных нагноением – 5% (p=0,0007) [144]. Подобные данные были получены в недавних исследованиях G.I.Papachristou и соавт., доказавших, что повышенный ИМТ является существенным фактором риска тяжелого ОП (ОШ (отношение шансов) 2,8; p=0,048) и летальности (ОШ 11,2; p=0,022) [207]. В то же время, по данным C.J.Tsai в группе лиц с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2) хоть и имелось больше случаев развития местных осложнений, чем в группе с нормальным весом (р<0,0001), повышения летальности у лиц с ожирением не отмечено (p=1,0) [252].
Средний ИМТ у больных с тяжелым ОП достоверно превышает аналогичный показатель у пациентов с легким течением ОП 31,2±5,6 в сравнении с 23,3±5,6 кг/м2 (p<0,001) [144].
Необходимо отметить, что риск более тяжелого и осложненного течения ОП нарастает по мере увеличения ИМТ. Так, по данным B.De Waele и соавт., наблюдавших в рамках проспективного исследования 250 больных ОП, было показано, что избыточная масса тела (ИМТ 25,0-29,9) является фактором риска тяжелого течения ОП (ОШ=3,55; 95% ДИ: 1,5-8,4). Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) является фактором риска системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности, а также местных осложнений (ОШ=3,469; 95% ДИ: 1,15-10,43). При ожирении II и III степени (ИМТ 35-49,9) риск системных и местных осложнений возрастает более, чем в 2 раза по сравнению с I степенью [128].
Следует отметить, что не только ИМТ, но и другие простейшие тесты, позволяющие оценить избыточную массу тела, показывают взаимосвязь с тяжестью течения ОП. Так, пациенты с тяжелым ОП характеризуются большим процентом соматического жира, измеренного по толщине кожно-жировой складки под лопаткой, и большей окружностью живота (талии), чем пациенты с легким течением ОП [184]. По данным J.S.Torgerson и соавт. у женщин ИМТ и соотношение талия-бедро являются независимым фактором риска билиарной патологии и панкреатита, в то время как у мужчин - только ИМТ [249].
Прогностическим фактором является не только сам факт ожирения, но и его клиническая форма. Так, у лиц с андроидным типом ожирения значения соотношение талия-бедро и окружность талии значительно повышают риск развития тяжелого ОП (ОШ: 9,23; 95% ДИ 1,67-51,07; и ОШ: 13,41; 95% ДИ 2,43-73,97, соответственно). При этом авторами не отмечено зависимости тяжести ОП и его прогноза от этиологии (в исследование включались больные как алкогольным, так и билиарнозависимым ОП). При проведении сравнительного анализа, панкреонекроз в 3 раза чаще встречался у больных ожирением. Кроме того, авторами отмечено, что ожирение предрасполагало к развитию инфекционных осложнений ОП [189].
Системные осложнения чаще регистрируются и протекают достоверно тяжелее у пациентов с ожирением [184]. В то же время, при наблюдении 320 пациентов с ОП в рамках проспективного когортного исследования показано, что у лиц с ИМТ более 30 кг/м2, несмотря на достоверно большую частоту местных осложнений, различий в частоте и тяжести системных осложнений и в частоте летальности по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ не отмечено [252].
Рассматривая риск развития ОП у лиц с ожирением, следует отметить, что он наибольший при алкогольной и билиарнозависимой этиологии заболевания (ОР=5,3; 95% ДИ: 1,2-23,0; и ОР=5,2; 95% ДИ: 1,0-26,0, соответственно) [243]. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [189].
Учет ожирения в качестве единственного прогностического фактора, с чувствительностью в 63% и специфичностью в 95% вне зависимости от этиологии заболевания позволяет предполагать тяжесть болезни [144]. В тоже время, при алкогольном ОП подобный подход характеризуется значительно большей чувствительностью, достигающей 86% [144].
В популяционном исследовании типа случай-контроль (2002 г), проведенном в четырех областях Швеции с 1995 по 1998 гг. и включавшем 1,4 млн. жителей за указанный период времени зарегистрировано 462 случая госпитализации в отделения хирургии по поводу ОП без предшествующего анамнеза желчнокаменной болезни и ХП. В качестве контрольной группы (КГ) случайным образом опрошен 1781 человек из данной популяции. ИМТ выше 30 имели 53 исследуемых с ОП (11,5%) и 130 человек в КГ (7,3%). Авторами показано, что повышение ИМТ увеличивает риск ОП в 1,2 раза на каждые 5 кг/м2. Относительный риск госпитализации более 14 дней или лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии составляет 2,4 (1,1-5,4) среди пациентов с ИМТ > 30 кг/м2 по сравнению с пациентами с ИМТ в пределах 20-25 кг/м2 [107].
Наиболее доказательным являются результаты метаанализа 12 клинических исследований, проведенного J.Martinez и соавт. Авторами определено, что ОП достоверно чаще встречался у пациентов с ожирением (ОШ 2,6; 95% ДИ: 1,5-4,6). Более того, у этих пациентов значительно чаще развивались системные (ОШ 2,0; 95% ДИ: 1,1-4,6) и местные осложнения (ОШ 4,3; 95% ДИ: 2,4-7,9). Смертность больных с избыточной массой тела превышала таковую у лиц с нормальным ИМТ (ОШ 1,3; 95% ДИ: 0,5-3,6). Таким образом, ожирение в качестве прогностического фактора предрасполагает к развитию системных и местных осложнений, что в обязательном порядке должно учитываться в клинической практике для оценки степени тяжести и прогноза ОП [185]. Следующий метаанализ, проведенный через 2 года этой же группой авторов, с включением ряда новых исследований показал увеличение риска тяжелого ОП (ОШ 2,9; 95% ДИ: 1,8-4,6), развития системных осложнений (ОШ 2,3; 95% ДИ: 1,4-3,8) и летальности (ОШ 2,1; 95% ДИ: 1,0-4,8) по сравнению с ранее опубликованными данными [186].
Несмотря на определенное значение ожирения в развитии и усугублении течения ОП, наиболее широко используемые международные шкалы оценки степени тяжести и прогноза пациента RANSON и APACHE-II не учитывает массу тела в качестве фактора риска степени тяжести и осложненного течения ОП [215]. Поэтому в последние годы стало формироваться мнение, основанное на данных проспективных исследований [158,207], заключающееся в целесообразности комбинировать стандартную шкалу APACHE-II с определением ИМТ, поскольку это существенно повышает точность прогноза ОП.
Экспериментальные исследования. Значение ожирения как фактора риска тяжести ОП доказано и в экспериментальных исследованиях. По данным R.Segersvard и соавт. при остром экспериментальном панкреатите, вызванном у генетически тучных крыс, а также у крыс с ожирением, обусловленным предшествующим высококалорийным питанием, выживаемость экспериментальных животных существенно отличалась. Так, в течение 72 часов после индукции ОП выжило только 25% крыс с генетически обусловленным ожирением, 73% крыс с алиментарным ожирением, в то время как летальность в группе крыс без отклонений массы тела не зарегистрирована вовсе (различия между группами достоверны, p<0,001). Авторами отмечено, что степень выживаемости коррелировала с выраженностью жировой инфильтрации печени (r=0,86). Авторами также отмечены достоверные отличия в степени структурных изменений в ПЖ по данным гистологического исследования – частота и распространенность панкреонекроза достоверно преобладали у крыс с ожирением по сравнению с экспериментальными животными в КГ (p<0,05) [234].
Дальнейшими исследованиями этой же группы авторов было показано, что вне зависимости от периода жизни экспериментальных животных с избыточной массой тела гистологическая картина при ОП примерно одинакова. Только у животных, имеющих избыточную массу тела в результате длительного употребления пищи с высоким содержанием жира, была максимальная летальность в первые сутки после индукции ОП по сравнению, как с контролем, так и с группой животных, получавших высококалорийную пищу короткий период времени. При этом авторы отметили, что выживаемость в течение 72 часов после индукции ОП в группах с длительным и коротким «анамнезом» ожирения была статистически сопоставимой. Эти результаты позволили сделать авторам вывод, что выраженность жировых отложений само по себе не является фактором, усугубляющим течение ОП [235], предполагая ведущие значение неизвестных пока механизмов.
Патофизиология. Анализируя имеющиеся данные о патофизиологии ОП при ожирении, необходимо отметить ряд важнейших моментов. Во-первых, патогенез ОП до сих окончательно не расшифрован, существует ряд спорных моментов, в частности пути интрапанкреатической активации (самоактивации?) трипсиногена. Во-вторых, разбирая патогенез ОП при ожирении, необходимо ответить на два вопроса – почему у лиц с избыточной массой тела и ожирением ОП встречается чаще и почему он протекает тяжелее? Отвечая на первый вопрос, мы, прежде всего, будем говорить о комбинации этиологических факторов ОП, имеющих место у лиц с избыточной массой тела. Во втором случае, имеет смысл осветить основные клинические и экспериментальные исследования, в которых изучались механизмы возникновения и прогрессирования ОП у больных ожирением.
Известным фактом является взаимосвязь между ЖКБ и ожирением, поэтому ряд авторов именно этим объясняют повышенный риск развития ОП и ХП у больных ожирением [70,249]. Наиболее известным является перекрестное исследование J.S.Torgerson и соавт. (2003), включившее 6328 пациентов с ожирением и 1135 человек КГ. Авторами было показано, что холелитиаз, хронический холецистит, панкреатит встречались достоверно чаще у лиц с избыточной массой тела, чем в КГ [249].
Вероятная взаимосвязь, требующая дополнительного анализа – изменение состава желчи при ожирении с потенциальным увеличением ее литогенности, развитием билиарного сладжа и холелитиаза, поскольку при ожирении наблюдается повышенный синтез и экскреция холестерина желчью. При этом количество продуцируемого холестерина прямо пропорционально ИМТ. Необходимо отметить, что низкокалорийные диеты, применяемые с целью похудания у пациентов с ожирением, в 25% случаев сопровождаются образованием билиарного сладжа и конкрементов [30,249]. В случае выполнения шунтирующих операций по поводу ожирения вероятность холелитиаза еще выше – у 50% пациентов в течение 6 месяцев обнаруживается холецистолитиаз [19]. При этом существуют данные, что у мужчин чаще развивается ЖКБ после оперативных методик, направленных на коррекцию ожирения [249].
Другими словами, у больных ожирением преимущественный этиологический фактор развития панкреатита - билиарнозависимый.
Однако, билиарнозависимый механизм, по всей видимости, не единственный, поскольку у больных ожирением часто имеются тяжелые нарушения углеводного (сахарный диабет) и жирового обмена (гиперлипидемия). Согласно вешеизложенному, при этих состояниях включаются самостоятельные патогенетические механизмы поражения ПЖ.
Считается, что увеличение жировых отложений в перипанкреатической зоне и забрюшинном пространстве может увеличивать риск некроза перипанкреатической клетчатки, нагноительных осложнений заболевания и летальных исходов [144].
Существует мнение, что жировая инфильтрация печени, имеющая место при ожирении, играет определенную роль в развитии патологического процесса при ОП, вероятно, за счет снижения функции этого органа, поскольку выживаемость при ОП коррелирует с выраженностью стеатоза печени [234].
Рассматривая патофизиологию ОП при ожирении нельзя и забывать об особенностях питания и образе жизни больных ожирением, поскольку их рацион в большей степени содержит потенциально провоцирующие атаку ОП продукты. Образ жизни, чаще малоактивный, в некоторой степени также может предрасполагать к ОП. В этом свете любопытно привести результаты недавнего исследования типа случай-контроль, проведенного в Китае. Так, по данным Q.Zhao и соавт. (2004) риск развития ОП был выше у лиц с малоактивным образом жизни (ОШ=1,3566), с ожирением (ОШ=3,1600), с неправильным питанием (ОШ=2,9547), переедающих после эпизодов голода (ОШ=1,9603), употребляющих в больших количествах мясо (OR=1,9333) и животный жир (ОШ=1,5652). Напротив, у лиц, употребляющих преимущественно рис, молочные продукты, морепродукты и овощи риск развития ОП был существенно ниже (ОШ=0,6724; 0,4313; 0,5924 и 0,3288 соответственно) [262]. Что касается рациона, то ни у кого не вызывает сомнений – высококалорийная пища, животные жиры, жирное мясо, эпизоды переедания являются провоцирующими факторами развития ОП. Не совсем понятно влияние малоактивного, «сидячего» образа жизни на развитие ОП.
Чтобы разобраться, необходимо вспомнить, что у больных с избыточной массой тела внутрибрюшное давление определенно выше, чем у больных с нормальным ИМТ. Это обусловлено 3 причинами. Во-первых, за счет избыточного отложения жира в органах брюшной полости – печени, сальнике, брыжейке, а также забрюшинной клетчатке. Во-вторых, «сидячий» образ жизни также предрасполагает к повышению внутрибрюшного давления. В-третьих, у пациентов с ожирением значительно больше разовая порция принимаемой пищи, калорийность которой определенно выше, чем обычно, что в целом не только повышает внутрибрюшное давление, но и увеличивает время нахождения пищи в желудке.
Как известно, повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу ее содержимого в ГПП с последующей активацией в нем протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП [213]. В эксперименте ОП вызывали путем образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой при этом превышает давление в ГПП, вследствие чего возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время III фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать давление в ГПП. В это время небольшое количество (менее 1%) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток [46]. Хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объему, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП. Однако, если давление в ДПК значительно превышает давление в ГПП на протяжении длительного времени (большое количество пищи, дуоденостаз и т.д.), возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно в случае совпадения во времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом. В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может являться фактором, предрасполагающим к ОП [20]. Подтверждают значимость внутрибрюшного давления в развитии ОП результаты исследований S.Navarro и соавт., определивших, что повышение внутрибрюшного давления па 1 мм рт.ст. увеличивает риск развития тяжелого ОП в 2,23 раза. Авторами выявлена корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов [198].
Следует отметить, что многие пациенты, страдающие ожирением в США, являются курильщиками [209]. Аналогичная ситуация отмечается в ряде стран Европы и в России. Курение, как мы отмечали ранее, является этиологическим фактором ОП и ХП, повышая риск развития панкреатита более, чем в 2 раза [246]. Более того, у курящих панкреатит развивается в более раннем возрасте [54], а риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет [260].
Существует мнение, что тяжесть течения и высокая частота осложнений ОП при ожирении обусловлена более выраженной системной воспалительной реакций, неадекватной и чрезмерной экспрессией цитокинов и острофазовых белков [207,216]. Так, у больных ожирением уровень повышения С-реактивного белка достоверно выше (p=0,0001) по сравнению с лицами, характеризующимися нормальными значениями ИМТ. Аналогично, у больных ожирением отмечена более выраженная экспрессия ИЛ-6 и моноцитхемотаксического белка-1. На основании имеющихся данных было выдвинуто предположение, что у больных ожирением ОП протекает с более выраженным иммунным ответом [207]. K.A.Porter и P.A.Banks было определено, что ожирение является независимым предиктором острой дыхательной недостаточности при ОП [216]. Аналогично, в исследованиях P.G.Lankisch и C.A. Schirren показана большая частота панкреатогенного шока, острой почечной и дыхательной недостаточности у лиц с ожирением [164].
1.2.2. Ожирение и хронический панкреатит
Как отмечено выше, результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований свидетельствуют об определенной взаимосвязи избыточной массы тела, риска, тяжести и прогноза течения ОП. В то же время, большинство этиологических факторов ОП и ХП идентичны, а также имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о возможности трансформации ОП в ХП [46]. Поэтому, в некоторой степени, можно предполагать взаимосвязь ожирения и ХП также. Безусловно, имеющихся данных пока недостаточно для вынесения определенного заключения.
Среди общих причин развития панкреатитов нельзя не учитывать и ряд факторов, с высокой частотой встречающиеся при панкреатитах и оказывающих существенное влияние на развитие и течение заболевания. И если они до сих пор не признаются этиологическими, то предрасполагающими их можно считать определенно. Ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и ЖКБ чрезвычайно часто ассоциируются между собой, при этом последние две причины включены в ряд действующих классификаций в качестве этиологических (рис.1 и 2).
Рисунок. 1. Факторы риска панкреатитов (ЖКБ – желчнокаменная болезнь) [49]
Рисунок 2. Частота факторов риска ОП (на примере ожирения и сахарного диабета) (из Blomgren K.B. и соавт., 2002 [107]).
В популяционном исследовании типа случай-контроль, включавшем 1,4 млн. жителей в возрасте 20-85 лет отмечено при первом эпизоде ОП без предшествующей ЖКБ частота сахарного диабета (6 против 3%) и избыточной массы тела (ИМТ>30 кг/м2; 11 против 7%) были статистически достоверно выше у больных ОП, чем в когорте здоровых лиц. ОШ развития ОП у лиц, использующих гипогликемические средства (вероятно, с более тяжелым течением диабета) составило 3,2 (95%; ДИ 1,5-5,9). ОШ развития ОП у лиц с высоким ИМТ было ниже – 1,2 (95%; ДИ 1,1-1,4).
Гиперлипидемия. В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости панкреатитов на фоне гиперлипидемии, частота встречаемости ОП у больных гиперлипидемией достигает 12-38% [46]. По данным E.Q.Mao и соавт. высокая частота встречаемости ОП на фоне гиперлипидемии в некоторых клиниках Китая вывела эту этиологическую форму панкреатита на второе место после алкогольного ОП [182]. Патогенетическим механизмом является жировая инфильтрация ацинарных клеток, микроэмболия сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микрососудов с медленным прогрессированием дистрофических изменений в органе [46]. Возможно, механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови. В то же время, наблюдение за больными с гиперлипидемией показало, что при отсутствии дополнительных патологических механизмов панкреатит развивается не так уж и часто [212]. Данный факт и проведенные далее исследования позволили укрепиться мнению, что для возникновения панкреатита на фоне гиперлипидемии необходимо дополнительное вторичное воздействие на ПЖ алкоголя или некоторых лекарственных средств, либо декомпенсация протекающего параллельно сахарного диабета [182,212]. В частности, существенную роль играют случаи развития лекарственного ОП на фоне терапии статинами [46].
Сахарный диабет. Известным фактом является постепенное развитие инкреторной панкреатической недостаточности у больных ХП. Однако, не только панкреатит может приводить в эндокринной недостаточности ПЖ, но и сахарный диабет может приводить к развитию ХП. В ряде исследований было выявлено, что нарушение экзокринной функции ПЖ – это характерная черта инсулинзависимого сахарного диабета, оно отмечается в 20-70% случаев сахарного диабета. По данным P.D.Hardt и соавт. экзокринная недостаточность ПЖ выявляется у 56,7% больных сахарным диабетом I типа и у 35% больных – II типа [152] (рис.3).
Рисунок 3. Сахарный диабет – фактор риска ХП и одна из причин, усугубляющих экзокринную панкреатическую недостаточность [49]
Утверждение о тесной взаимосвязи эндокринной и экзокринной частей ПЖ через инсулоацинарную портальную систему морфологически подтверждается тем фактом, что ближайшие к островкам (периинсулярные) ацинусы имеют клетки большого размера и обладают большим числом зимогенных гранул, по сравнению с более отдаленными ацинусами. Эти изменения приписываются усиленному воздействию на ацинусы инсулина или глюкагона. Следовательно, инсулинопения при инсулинзависимом сахарном диабете может считаться ответственной за уменьшение объема ПЖ и ее экзокринной функции, что отражается в снижении сывороточных уровней амилазы, липазы и трипсина. У 20-30% больных ХП развивается панкреатогенный сахарный диабет, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения взаимодействия эндокринной и экзокринной частей ПЖ [46].
Одним из механизмов развития ХП на фоне сахарного диабета может служить диабетическая ангиопатия с поражением артериального сосудистого русла ПЖ и развитием хронической ишемии ПЖ. Для диабетической ангиопатии характерно постепенное сужение артериального русла, часто на фоне атеросклеротического поражения сосудов. Более того, для диабетической ангиопатии характерна склонность к тромбообразованию, что может сопровождаться острой ишемией ПЖ по типу атаки ОП, либо очагового панкреонекроза (инфаркта ПЖ).
Таким образом, патофизиологию взаимосвязи сахарного диабета и ХП можно представить следующим образом [46]:
имеется тесная функциональная взаимосвязь эндо- и экзокринной частей паренхимы ПЖ;
отмечено уменьшение гликемии при заместительной ферментной терапии микрокапсулированным панкреатином;
уровень секреции инсулина коррелирует с концентрацией панкреатических ферментов в крови;
диабетическая ангиопатия усугубляет микроциркуляторные нарушения при ХП.
1.2.3. Сахарный диабет, ожирение и рак поджелудочной железы
Достаточно давно сахарный диабет рассматривается в качестве одного из факторов, возможно провоцирующих развитие рака ПЖ. Поскольку ожирение часто сочетается с сахарным диабетом, трудно сказать, развитие рака связано с диабетом, или, все же с ожирением. Последние мета-анализы 14 исследований, включающие более 6000 пациентов раком ПЖ показали, что относительный риск развития рака ПЖ почти на 20% выше у больных ожирением (с ИМТ более 30 кг/м2) по сравнению с пациентами с нормальными значениями ИМТ [105]. При этом относительный риск развития рака ПЖ возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета (ОР 1,88; 95% ДИ: 1,09-3,26) [167]. Аналогичные данные недавно получены и в Японии, где риск был несколько выше – 2,12 [218].
При ожирении отмечается увеличение инсулинрезистентности тканей, что вызывает избыточную стимуляцию β-клеток с последующим развитием их гиперплазии. Следовательно, относительный объем β-клеток должен коррелировать с ИМТ. Однако, β-клетки в конечном итоге приобретают определенную рефрактерность, что сопровождается усугублением гипергликемии и развитием сахарного диабета. Такие «несостоятельные» β-клетки оказываются селективно невосприимчивыми к гипергликемии, в то время как другие типы клеток ПЖ продолжают потреблять глюкозу [261]. Это может объяснять, почему стойкий сахарный диабет сопровождается повышенным риском развития рака ПЖ. Следовательно, уменьшая инсулинрезистентность, можно уменьшить риск рака ПЖ.
Эта идея поддерживается экспериментальными исследованиями на животных, в которых было показано, что лечение метформином предотвращало развитие рака ПЖ, индуцированного канцерогенными факторами [231]. В проспективном исследовании, включавшем более 150000 человек, не имеющих какого-либо опухолевого заболевания, в течение длительного периода наблюдения было определено, что у больных с ожирением, имеющих частые физические нагрузки (физическая активность - известный фактор, улучшающий эффект инсулина) риск развития рака ПЖ был ниже [190].
В то же время, крупнейшее когортное исследование, проведенное в США и включавшее более 4,5 млн. человек, показало, что ожирение в целом, увеличивает риск развития злокачественных опухолей различных локализаций, включая и неэпителиальные опухоли (меланому, миеломную болезнь и др.) [224]. Подобные данные получены и в исследовании типа случай-контроль, проведенном в Канаде (21022 наблюдаемых с ожирением, 5039 - контроль) (табл.3) [205].
Таблица 3
Риск развития злокачественных опухолей при ожирении
(по Pan S.Y. и соавт., 2004 [205])
Тип опухоли
|
ОШ; лица с ожирением; ИМТ >30 кг/м2
|
ДИ (95%)
|
Лимфоцитарная лимфома
|
1,46
|
1,24-1,72
|
Лейкоз
|
1,61
|
1,32-1,96
|
Миеломная болезнь
|
2,06
|
1,46-2,89
|
Рак почки
|
2,74
|
2,30-3,25
|
Рак ободочной кишки
|
1,93
|
1,61-2,31
|
Рак прямой кишки
|
1,65
|
1,36-2,00
|
Рак ПЖ
|
1,51
|
1,19-1,92
|
Молочная железа (после менопаузы)
|
1,66
|
1,33-2,06
|
Рак яичников
|
1,95
|
1,44-2,64
|
Рак предстательной железы
|
1,27
|
1,09-1,47
|
Всего
|
1,34
|
1,22-1,48
|
|
