Потенцирование фармакологических эффектов ЛB может быть обусловлено несколькими механизмами:
увеличение абсорбции (всасывания) одних ЛB под влиянием других. Напр., аскорбиновая кислота, противорвотные препараты (цетебе, церукал) улучшают всасывание антибиотиков, препаратов лития и железа, парацетамола, этанола;
вытеснение одних ЛB из связи с белками плазмы крови другими ЛB, тем самым, повышая концентрацию первых в крови и их фармакологические эффекты. Напр., нестероидный противовоспалительный препарат хотемин (пироксикам), имея большое сродство к белкам плазмы, вытесняет из связи с ними препараты лития, усиливая его действие. Непрямые антикоагулянты, клофибрат, вытесняют из связи с белками этакриновую кислоту (урегит), тем самым усиливают диуретический эффект;
усиление эффекта одного ЛВ другим (аддитивное действие, синергизм). Напр., такой эффект дает комбинация амоксициллина и аминогликозидов; ингибиторов АПФ и других гипотензивных препаратов, воздействующих на разные звенья регуляции АД;
ингибирования микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме JIB. Так, например, ингибиторы ферментов печени,участвующих в метаболизме теофиллина, такие как аллопуринол, циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин, норфлоксацин, пропранолол, пероральные контрацептивы повышают концентрацию препаратов теофиллина в плазме крови и усиливают их фармакологические эффекты;
замедление выведения ЛВ из организма. Напр., пробеницид, фенилбутазон подавляют тубулярную секрецию препаратов пенициллинового ряда, что приводит к увеличению периода полувыведения и концентрации пенициллинов в крови.
Ингибирование фармакологических эффектов ЛВ может быть обусловлено теми же, но противоположной направленности механизмами:
уменьшение абсорбции ЛВ. Напр., антациды, содержащие поливалентные соединения металлов, уменьшают всасывание и, следовательно, и эффекты фамотидина, тетрациклинов, фуросемида, изониазида, индометацина и других ЛВ; также действуют слабительные препараты;
уменьшение эффекта одного JIB другим за счет антагонистических отношений. Напр., антагонистами являютя теофиллин и адреноблокаторы, при совместном применении
взаимоподавляются их терапевтические эффекты;
индуцирование микросомальных ферментов печени. Напр., лекарства-индукторы ферментов (фенобарбитал, дифенин, рифампицин, изониазид, карбамазепин) усиливают метаболизм глюкокортикостероидов, теофиллина и других препаратов;
ускорение выведения ЛB из организма. Напр.,препараты, ощелачивающие мочу (гидрокарбонат натрия),увеличивают клиренс пенициллинов, цефалоспоринов, уменьшая
их терапевтическую эффективность.
Появление или усиление побочных эффектов может быть обусловлено:
потенцированием фармакологических эффектов и трансформацией их в токсические. Напр.,этакриновая кислота потенцирует токсические эффекты (ото-, нефротоксические) аминогликозидов; ГКС усиливают гипокалиемию, вызываемую диуретиками, сердечными гликозидами;
парадоксальные эффекты ЛВ. Напр., применение некоторых антигипертензивных препаратов (неселективные бета- адреноблокаторы) на фоне анестетика ультракаина Д-С может вызвать гипертонический криз; комбинация нестероидных противовоспалительных средств и монофторхинолонов (ципрофлоксацин) может вызвать судороги;
аддитивная токсичность. Она проявляется, например, при комбинации ганцикловира и винкристина (суммация миелотоксичности) ,
4- клиническая нерациональность комбинаций ЛВ. Напр., при совместном применении муколитика бромгексина и препаратов, содержащих кодеин, нарушается отхождение мокроты, что прогностически неблагоприятно. Поэтому при назначении и отпуске ЛB в различных комбинациях врач, провизор, фельдшер, фармацевт на основании знаний клинической фармакологии должны прогнозировать эффекты их взаимодействия и в случае необходимости корригировать дозу лекарственных препаратов в сторону ее увеличения /при ингибировании/ или уменьшения/ при потенцирований/.
Синергичное или антагонистическое фармакологические взаимодействия в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным:
-Прямое фармакологическое взаимодействие осуществляется, когда оба ЛC действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы.
Косвенное фармакологическое взаимодействие реализуется с включением разных биосубстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем.
Механизмы взаимодействий лекарственных средств с пищей.
ЛC могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с пищей, что может существенно влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии:
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС, применяемых перорально, с пищей, происходит в основном на уровне всасываний. При этом механизмы взаимодействия ЛС с пищей аналогичны механизмам межлекарственного фармакокинетического взаимодействия при всасывании. Совместный прием с пищей может как замедлять и (или) снижать всасывание одних ЛС, так и ускорять всасывание других ЛС. Снижению всасывания некоторых ЛС способствует определенный качественный состав пищи. Это может быть связано с влиянием некоторых продуктов на рН желудка. Так, употребление продуктов, повышающих секрецию соляной кислоты в желудке (томаты, фруктовые соки, кофеин-содержащие напитки), приводит к уменьшению всасывания эритромицина и полусинтетических пенициллинов (ампициллин, оксациллин, амоксициллин).
Продукты, способствующие защелачиванню желудка (молоко и молочные продукты), вызывают ионизацию противогрибковых ЛС - производных имидазола (клотримазол, кетоконазол, и др.) и, таким образом, снижают всасывание этих ЛС. Кроме того, в состав пищи могут входить компоненты, образующие с ЛС невсасывающиеся хелатные соединения и комплексы. Так, продукты, богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты и др. моленные продукты), угнетают всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина. Преобладание в пище животных жиров может повышать всасывание липофильных ЛС. Пища с повышенным содержанием животных жиров способствует более полному всасыванию теофиллина, в то время как богатые углеводами продукты снижают его всасывание, что необходимо учитывать при пероральном назначении пролонгированных лекарственных форм теофиллина.
Компоненты некоторых продуктов влияют на метаболиты ЛС. Так, флавоноиды сока грейпфрута являются ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 (CYP3A4). Поэтому пациентов следует предупредить о недопустимости совместного применения ЛС-субстратов CYP3A4 с грейпфрутовым соком. Индукторами изофермента цитохрома Р-450 1А2 являются такие продукты питания как брокколи, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (гриль). Эффективность теофиллина (метаболизируется изоферментом цитохрома Р-450 1А2) у больных, регулярно употребляющих эти продукты, будет снижена за счет его интенсивного метаболизма. Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней осуществляется при совместном применении непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) и овощей, богатых витамином К (шпинат, салат, цветная капуста, редька, репа, брюссельская капуста, брокколи, спаржа, калина, зеленые томаты, рябина). Как известно, механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с блокадой фермента витамин-К- эпоксид-редукгазы, при этом угнетается образование восстановленного витамина К, необходимого для синтеза факторов свертывания крови (II, V, IX, X). Перечисленные продукты, пополняя запасы витамина К, угнетают антикоагулянтное действие этих ЛС и, таким образом, снижают их эффективность. Поэтому при терапии непрямыми антикоагулянтами необходимо проинформировать пациентов об ограничении потребления перечисленных выше продуктов.
- Прямое фармакодтамическое взаимодействие на уровне транспортных медиаторных, систем имеет место при применении антидепрессантов из группы ингибиторов МАО совместно с продуктами, богатыми симпатомиметиком тирамином. Механизм данного взаимодействия связан с тем, что тирамин способствует выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом развивается выраженный гипертонический криз, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Тирамин в больших количествах содержится в некоторых сортах сыра («Камамбер», «Чедр», «Мозарелла», «Пармезан»), соевом соусе, колбасе «Салями», куриной печени, квашеной капусте, бананах, авокадо, изюме, пиве, винах «Херес» и «Рислинг». Больных, принимающих ингибиторы МАО, следует предупредить о строгом соблюдении соответствующих диетических рекомендаций.
- Ряд продуктов питания может вступать с ЛC в непрямое фармакодтамическое взаимодействие. Так, потребление продуктов с большим содержанием хлорида натрия (колбасы, ветчина, мясные и рыбные консервы, сало-шпиг, соленая и копченая рыба и др.) может снизить гипотензивный эффект антигипертензивных ЛC (диуретиков, В-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и др.). Продукты, богатые калием (сухофрукты, абрикосы, картофель в мундире, бананы, фиги, ананасы, баклажаны, зеленый горох, капуста, кизил, пастернак, персики, зеленая петрушка, ревень, редька, свекла, сельдерей, черная смородина, укроп, фасоль, шпинат, щавель) могут спровоцировать гиперкалиемию при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых R.
Механизмы взаимодействия лекарственных средств с алкоголем.
В России сохраняется высокий уровень потребления алкоголя, который составляет 7,57 л в год в пересчете на абсолютный алкоголь на душу населения. По данным МЗ РФ, 20% населения России подвержено бытовому пьянству, а 1,5% - страдает алкоголизмом. Известно, что взаимодействие J1C с алкоголем (спиртом этиловым) может привести к серьезным НЛР, которые в некоторых случаях даже приводят к летальному исходу. Алкоголь может вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с ЛC. фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем осуществляется в основном на уровне метаболизма. При этом, как ЛС могут вмешиваться в метаболизм алкоголя, так и сам алкоголь влияет на метаболизм ЛС.
- Влияние ЛС на метаболизм алкоголя. Метаболизм алкоголя осуществляется преимущественно в печени по трем направлениям. При этом основным путем метаболизма алкоголя является окисление в цитозоле гепатоцитов с помощью алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, который затем под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса. Этим путем метаболизируется 70-80 % алкоголя. Лишь 5-10 % алкоголя окисляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием изофермента цитохрома Р-450 2Е1. Ряд ЛС, ингибируя ацетальдегиддегидрогеназу, вызывают «синдром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснение, чувство жара, озноб, ощущения стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение и др.) с возникновением чувства витального страха. К таким ЛС относятся: метронидазол, левомицетин, фуразолидон, цефалоспорины (цефамандол, цефатетан, моксалактам), противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол и др.). При проведении фармакотерапии перечисленными ЛС следует предупредить больного о недопустимости приема алкоголя, также и лекарственных форм, содержащих алкоголь (настойки, капли и др.), в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания. «Синдром ацетальдегида» развивается и при приеме тетурама (антабуса) на фоне приема алкоголя, причем этот эффект данного ЛС лежит в основе одного из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующей терапии).
- Влияние алкоголя на метаболизм ЛС не однозначно. При однократном приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изофермента цитохрома Р-450.
Так однократный прием алкоголя в больших дозах на фоне применения непрямого антикоагулянта варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования изофермента цитохрома Р-450 2С9. Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. С другой стороны, длительное применение алкоголя вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450. При этом индукции могут подвергнутся все изоферменты цитохрома Р-450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2Е1. Так, за счет индукции изофермента цитохрома Р-450 2С9 на фоне длительного приема алкоголя, равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту и требует коррекции дозы ЛС. Аналогичные изменения на фоне длительного применения алкоголя претерпевает и фармакокинетика и других ЛC (андрогенные ЛC, анаболические стероиды, фенитоин и др.). Известно, что гепатотоксическое действие парацетамола усиливается на фоне хронического употребления алкоголя. Это объясняется тем, что этанол, вызывая индукцию изофермента цитохрома Р-450 2Е1, увеличивает вклад окислительного пути метаболизма парацетамола до гепатотоксичного метаболита N-ацетибензохинонимина. Следует отметить, что однократные дозы алкоголя, необходимые для ингибирования метаболизма ЛС, как и режим его длительного потребления, вызывающего индкуцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.
- Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое взаимодействия ЛС с алкоголем на уровнях: ЦНС, вегетативной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. Результатом взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС (наркотические - анальгетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н1- гистаминовых R с седативным эффектом, гризеофульвин, кетотифен, метоклопромид, нейролептики, антиконвульсанты) является потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При этом пациентам, применяющим перечисленные ЛС, следует полностью исключить потребление алкоголя на весь период лечения. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне функциональной системы, регулирующей АД (клофелин, нифедипин, В-адреноблокаторы, нитраты) приводит к потенцированию гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасным в отношении развития коллапса является взаимодействие алкоголя с клофелином, которое может привести к летальному исходу. Поэтому следует предупредить больного о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрель) может приводить к потенцированию антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. Следует также упомянуть о возможности развития гипогликемии при взаимодеиствии алкоголя с дизопирамидом.
Механизмы взаимодействия лекарственных средств с
компонентами табачного дыма.
Распространенность курения табака в России одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2/о, среди женского - 9,7%. Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений, оказывающих разнообразное воздействие на организм человека. Известно о влиянии компонентов табачного дыма на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, которое необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у курильщиков.
- Наибольшее влияние на фармакокинетику ЛС оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПАУ осуществляется на уровне метаболизма, т.к. ПАУ являются индукторами изоферментов цитохрома Р-450 1А1 (локализован в легких) и 1А2 (локализован в печени). Клиническое значение имеет индукция под влиянием ПАУ изофермента цитохрома Р-450 1А2 в печени, при этом ускоряется метаболизм субстратов этого изофермента: теофиллина, мексилетина, кофеина, флекаинида, эстрадиола, ряда психотропных препаратов, что ведет к снижению их концентрации в крови и уменьшению фармакологической эффективности. Это требует назначения курильщикам табака данных ЛС в больших дозах.
- Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздействие на фармакодинамику ЛС оказывает никотин.
Например, известно непрямое фармакодинамическое взаимодействие p-адреноблокаторов с никотином. Никотин, стимулируя Н-холинорецепторы клеток мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев, вызывает высвобождение адреналина и норадреналина соответственно. При этом действие В-адреноблокаторов может нивелироваться, что приводит к недостаточному гипотензивному и антиангинальному эффекту и требует повышения дозы В-адреноблокаторов. С непрямым фармакодинамическим взаимодействием наркотических анальгетиков и никотина связывают иногда недостаточный обезболивающий эффект этих ЛС у курильщиков.
Механизмы взаимодействия лекарственных средств с фитопрепаратами.
В настоящее время препараты или биологически активные добавки (БАД), содержащие лекарственные растения, применяют около 14% населения США. Так, только в США в 1997 г. рынок лекарственных растений составил 5 млрд. долларов. Лекарственные растения чаще всего применяются врачами у детей, пожилых, а также у беременных и лактирующих женщин. При этом наиболее частыми показаниями для назначения лекарственных растений являются тревожность, депрессия, деменция, болевой, синдром, мигрень, доброкачественная гиперплазия простаты. И хотя имеются данные о фармакологических эффекта многих лекарственных растений, проведено ограниченное, число рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих их эффективность при данных заболеваниях,
Не всегда лекарственные растения назначаются лечащим врачом, часто больной начинает принимать их самостоятельно. По данным разных авторов, от 20 до 30 % больных, длительно получающих те или иные ЛС, дополнительно, самостоятельно принимает различные препараты и БАД, содержащие лекарственные растения. При этом следует отметить, что лишь 20- 25% больных, принимающих дополнительно лекарственные растения, сообщают об этом своему лечащему врачу. Скорее всего, пациенты либо боятся неодобрения со стороны врача факта приема БАД, либо вообще не считают важным подобное информирование. Однако, большинство пациентов не подозревает о возможности взаимодействия между ЛС и лекарственными растениями, а лечащие врачи его просто недооценивают. С одной стороны, это можно объяснить недостатком информации о клинически значимых взаимодействиях ЛС и лекарственных растений, а с другой - неверным представлением пациентов и даже врачей о том, что природное происхождение лекарственных растений автоматически означает абсолютную безопасность, как в отношении развития нежелательных реакций, так и в плане взаимодействия с другими ЛС. На самом деле, взаимодействия ЛС с лекарственными растениями могут приводить к клинически значимым изменениям фармакологического ответа: снижение эффективности и (или) безопасности фармакотерапии. Так по некоторым данным НЛР при совместном применении ЛС и лекарственных растений встречается в 16 % случаев.
Взаимодействие ЛС с лекарственными растениями сейчас активно изучается. Имеется ряд сообщений о клинически значимых взаимодействиях подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влияния лекарственных растений на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Поэтому для предупреждения развития НЛР и предотвращения снижения эффективности, которые могут явиться следствием подобных взаимодействий, врач должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активным образам интересоваться у больного, о применении препаратов и БАД, содержащих лекарственные растения.
|
