И её актуальность
|
Скачать 391.83 Kb.
|
Хинолоны/ФторхинолоныМодификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза состоит из двух gyrА и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV - из субъединиц parC и parE (соответствующие гены parC и parE). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме. Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство. Хинолонов, которые бы проявляли абсолютно одинаковое сродство к обеим топоизомеразам не существует. У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия. У грамположительных бактерий для большинства хинолонов первичной мишенью действия является топоизомераза IV, но для спарфлоксацина и гатифлоксацина - ДНК-гираза. Моксифлоксацин и гемифлоксацин, вероятно, обладают приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам. Основным механизмом устойчивости к хинолонам является изменение структуры топоизомераз в результате мутаций в соответствующих генах и аминокислотных замен в молекулах ферментов. Аминокислотные замены, в свою очередь, приводят к снижению сродства хинолонов к ферментам и повышению МПК препаратов. Частота возникновения мутаций, вероятно, мало зависит от воздействия хинолонов, однако, формирование устойчивых штаммов возможно лишь в результате селекции на фоне действия препаратов. В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно. После возникновения и селекции мутаций в генах фермента, являющегося первичной мишенью действия хинолонов, МПК препаратов обычно повышается в 4-8 раз, а антибактериальный эффект проявляется за счет подавления активности фермента, являющегося вторичной мишенью. Если воздействие хинолонов на микроорганизм продолжается, то возможно возникновение и селекция мутаций во вторичной мишени и, как следствие, повышение МПК еще в 4-8 раз. У штаммов бактерий с высоким уровнем устойчивости обычно обнаруживают несколько мутаций в генах обеих топоизомераз. Считается, что фторхинолоны, обладающие приблизительно одинаковым сродством к обеим топоизомеразам, в наименьшей степени способствуют селекции устойчивости. Это связано с тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных. Важно отметить, что, за некоторыми исключениями, мутации в генах топоизомераз приводят к приблизительно одинаковому снижению сродства к ферментам для всех хинолонов. Однако клиническое значение это приобретает лишь в том случае, если МПК становится выше фармакодинамически обоснованного критерия чувствительности. Так, например, при исходных величинах МПК левофлоксацина и моксифлоксацина в отношении штамма пневмококка 1,0 и 0,12 мг/л, соответственно, снижение сродства хинолонов к топоизомеразе IV в 8 раз приведет к увеличению МПК до 8,0 и 1,0 мг/л. По фармакодинамически обоснованным критериям мутантный штамм окажется устойчивым к левофлоксацину, но сохранит чувствительность к моксифлоксацину. Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней. В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов P.aeruginosa. Появляются данные о росте устойчивости к фторхинолонам среди пневмококков. |
Похожие:
 |
И ее актуальность Актуальность проблемы адекватного и полноценного обезболивания в стоматологии связано с тем, что основной и ведущей причиной психоэмоционального... |
 |
«Разработка информационного сайта для проекта «Живая история». В... Во введении определены актуальность работы, объект, предмет, цели и задачи, практическая значимость работы |
|
«Разработка информационного сайта для проекта «Живая история». В... Во введении определены актуальность работы, объект, предмет, цели и задачи, практическая значимость работы |
|
Глава 1 Сахарный диабет глава 2 Приборы для измерения уровня сахара в крови Актуальность приборов для измерения сахара в крови. Актуальность изучения проблем сахарного диабета определяется как исключительно... |
|
Пояснительная записка Автодело предмет специального цикла для обучающихся.... Автодело предмет специального цикла для обучающихся. Актуальность данного предмета обусловлена созданием безопасности на дороге Точные... |
|
Тесты Введение. Актуальность работы |
|
1. Пояснительная записка Актуальность Цель и задачи Пояснительная записка Актуальность Цель и задачи |
|
И её актуальность Кф нестероидных противовоспалительных средств. Особенности применения в педиатрии |
|
И её актуальность Цель занятия: Изучение современных аспектов лечения синдрома бронхиальной обструкции |
|
Мое рукотворное чудо Автор: Гаджимагомедова Саида ученица 1а класса Введение. Концептуальность и актуальность проекта |
|
И её актуальность Цель занятия: Изучение современных аспектов лечения заболеваний, сопровождающихся нарушениями функций миокарда |
|
Актуальность Влияние этилметилгидроксипиридина малата на активность cyp3A4: комплексный подход к оценке влияния на систему биотрансформации лекарственных... |
|
Автономная некоммерческая организация Актуальность курса заключается в широкой доступности Интернета и его неисчерпаемых возможностях в современном мире |
|
«Разработка информационного сайта для компании ООО «Витакон» В работе раскрывается актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования |
|
Комплексная программа по организации летнего отдыха детей в лагере Пояснительная записка (обоснование программы с учетом анализа за прошлый год, актуальность) |
|
Пояснительная записка Актуальность программы Педагогический франчайзинг развертывания сети дополнительных общеобразовательных программ на уровне муниципальных образований Челябинской... |