Клинические признаки
НО отличается большим спектром клинических проявлений. У человека с НО могут присутствовать лишь некоторые из них. Некоторые проявления связаны с возрастом и не будут обнаружены у новорожденного или маленького ребенка. Другие признаки характерны только для НО определенного типа. Более того, у новорожденного или маленького ребенка с относительно легкой формой НО не будет выявлена деформация костей.
Клинические признаки НО, помимо переломов, могут быть следующими:
Склеры могут быть темнее нормальных, иметь синий или сероватый оттенок. Несмотря на то, что изменение цвета белков часто упоминается в качестве характеристики НО, встречается оно только примерно в 50% случаев. Склеры светло-голубого цвета встречаются у детей, не страдающих НО, в возрасте до 1,5 лет. Насыщенный оттенок белков и/или его наличие у ребенка старше 2 лет может считаться основанием для дальнейших анализов на НО. У людей с синими белками насыщенность оттенка склер может варьироваться. Белки могут значительно посветлеть по мере взросления ребенка.
Несовершенный дентиногенез, характеризующийся прозрачными, неокрашенными, хрупкими и ломкими зубами, выявляется примерно у 50% пациентов с НО, особенно при тяжелых формах НО. Аномалии в развитии зубов проявляются с появлением первых зубов. У ребенка со здоровыми молочными зубами несовершенный дентиногенез не разовьется. Степень проявления несовершенного дентиногенеза обычно одинакова для членов одной семьи.
Костные аномалии могут включать деформацию ребер, килевидную или воронкообразную деформацию грудной клетки, искривление длинных костей, компрессионные переломы, искривление позвоночника, сколиоз, кифоз средней тяжести и аномальную форму черепа.
Остеопения может быть выявлена с помощью рентгена или анализа минеральной плотности костей.
Обхват головы может быть больше нормы или же голова может выглядеть большой относительно небольшого тела.
Родничок зарастает позже обычного.
Вставочные кости в черепе обнаруживаются примерно у 60% людей, страдающих НО.
Треугольная форма лица характерна для тяжелых форм НО.
По достижении взрослого возраста может начаться потеря слуха. Она редко происходит раньше.
Строение тела может быть непропорциональным. Длина рук и/или ног или же рост может быть меньше, чем у здоровых детей. Длина самого тела относительно длины рук и ног может быть меньше нормы вследствие компрессионных переломов позвоночника. Грудная клетка может иметь эмфизематозную (бочкообразную) форму.
Новорожденные часто маловесны для своего возраста, тогда как дети более старшего возраста весят больше нормы относительно своего роста.
Кожа может быть очень мягкой, подверженной легкому образованию гематом и синяков.
Суставы могут быть излишне подвижными, нестабильными, а ступни зачастую плоскими.
Большинство детей с НО обладают недостаточной мышечной массой и слабыми мышцами.
Повышенная чувствительность к жаре и холоду с обильным потоотделением характерна для некоторых пациентов.
Развитие крупной моторики может отставать от нормального вследствие переломов и/или гипотонии. У ребенка могут отсутствовать навыки личной гигиены, ухода за собой, самостоятельного передвижения, могут возникать трудности при переносе ребенка из инвалидного кресла.
Интеллектуальное развитие соответствует норме.
Примерно в 5% случаев избыточное формирование костных мозолей, обычно, как следствие перелома или хирургического вмешательства, может свидетельствовать о наличии НО пятого типа.
Классификация
Начиная с 1979, НО классифицируется по типам в соответствии со схемой, разработанной доктором медицинских наук Дэвидом Силленсом. Эта классификация основывается на различиях в способах наследования НО, клинических признаках и результатах рентгеновских исследований. Описание различных типов НО может предоставить врачу и семье пациента некий общий прогноз развития болезни, однако, не предскажет степень двигательной активности и результаты лечения. Необходимо также отметить, что степень тяжести проявления НО сильно варьируется, и различные типы НО представляют собой лишь условно обозначенные границы в огромном спектре проявлений. Именно поэтому степень тяжести НО у пациентов с одним и тем же его типом значительно варьируется. Схема классификации НО продолжает развиваться по мере появления новой информации о НО.
Тип I
НО первого типа – самая легкая и самая распространенная форма этого заболевания. На ее долю приходится примерно 50% всех больных НО.
НО первого типа проявляется в средней хрупкости костей, относительно небольшом количестве переломов и минимальной деформации конечностей. Возможно полное отсутствие переломов до того момента, пока ребенок не начнет ходить.
У детей с НО чаще происходят вывихи плечевых и локтевых суставов, нежели у здоровых детей.
У некоторых детей могут быть неочевидны проявления НО или переломы. Другие же перенесли многочисленные переломы трубчатых костей, компрессионные переломы позвоночника и испытывают хронические боли.
Интервалы между переломами могут значительно варьироваться.
После завершения периода роста, число новых переломов значительно сокращается.
Зачастую белки ребенка имеют синий оттенок.
Обычно, ребенок отличается средним или чуть меньшим относительно здоровых членов своей семьи ростом, который соответствует возрастным нормам.
Очень распространена потеря слуха, которая обычно происходит в ранней молодости, но также возможна и в детстве.
Признаки несовершенного дентиногенеза зачастую отсутствуют.
НО первого типа наследуется аутосомно-доминантно. Он может быть унаследован от пораженного родителя, или же в семьях, члены которых не страдают НО, стать следствием спонтанной генной мутации. Спонтанные генные мутации широко распространены.
Биохимические анализы посева кожных фибробластов показывают, что количество коллагена первого типа ниже нормы. Структура коллагена соответствует норме.
Люди с НО первого типа часто испытывают психологическое давление вследствие того, что выглядят абсолютно здоровыми для обывателей, но должны, тем не менее, соблюдать меры предосторожности из-за чрезмерной хрупкости своих костей.
Отсутствие очевидных симптомов болезни у некоторых детей приводит к проблемам в школе, особенно в среде сверстников.
Очень важными проблемами в уходе за ребенком с НО первого типа станут задержка развития крупной моторики, слабость и излишняя подвижность суставов и сухожилий, мышечная недостаточность, необходимость предотвращать периодически переломы и защищать позвоночник (См. раздел «Адаптация поведения и образа жизни», стр.21). Дети с НО и их родители будут нуждаться в эмоциональной поддержке на каждом следующем этапе развития ребенка. Члены семьи должны всегда иметь при себе документы, подтверждающие диагноз НО, во избежание обвинений в жестоком обращении с ребенком в отделении скорой помощи больницы.
План лечения должен максимизировать подвижность и двигательную активность ребенка, способствовать набору костной массы и развитию мускулатуры. Физиотерапия, раннее начало лечения, и как можно больше упражнений и любой физической активности значительно улучшат результаты лечения.
Тип II:
НО второго типа – самая тяжелая форма НО.
При рождении для детей с НО второго типа характерны слишком короткие конечности, маленькая грудная клетка и мягкий череп. Ноги часто находятся в позиции, схожей с расположением лап лягушки.
Результаты радиологических (рентгеновских) исследований весьма характерны и включают в себя полное отсутствие или низкую минерализацию костей черепа; уплощенные позвонки; очень короткие, сильно раздвинутые широкие кости бедра; ребра часто бывают широкими и короткими, с рахитическими четками (гипертрофия хряща в месте прикрепления ребер к грудине); очевидны патологии развития трубчатых костей.
Очевидны внутриутробные переломы черепа, трубчатых костей или позвоночника.
Склеры обычно темно-синего или серого цвета.
Легкие недоразвиты.
Дети с НО второго типа при рождении маловесны.
Часто проявляются проблемы с дыханием и глотанием.
Возможна макроцефалия, хотя случаи микроцефалии редки.
Большинство детей с НО второго типа умирает по прошествии нескольких недель с момента рождения. Те, кто живет дольше, зачастую умирают от респираторных и сердечнососудистых осложнений.
НО второго типа является следствием спонтанной (new dominant mutation) доминантной мутации генов, кодирующих коллаген первого типа, или родительского мозаицизма. Схожие крайне тяжелые формы НО, такие как тип VII и VIII, вызваны рецессивной мутацией других генов (См. раздел «Тип VII» и «Тип VIII», стр.17).
Родителям ребенка с НО второго типа рекомендуется консультация генетика при планировании следующей беременности.
Принципиально важные аспекты медицинской помощи состоят в постановке точного диагноза, консультации генетика, эмоциональной поддержке семьи и борьбе с поражениями респираторной и сердечнососудистой систем. Новорожденные, способные самостоятельно дышать, а также те, у кого выявлена тяжелая форма НО третьего типа, могут быть кандидатами для лечения бифосфонатами «офф-лейбл». На данный момент, памидронат ‘Aredia’1) является единственным бифосфонатом, действие которого было изучено на новорожденных с НО. Исследования результатов лечения продолжаются. (См. раздел «Медикаментозное лечение – Бифосфонаты», стр.24).
Тип III:
НО третьего типа является самой тяжелой формой НО у детей, переживших неонатальный период. Степень ломкости костей и количество переломов сильно варьируется.
Этот тип НО характеризуется структурными патологиями в коллагене первого типа. При этом даже этот поврежденный коллаген присутствует в структуре костей в недостаточном количестве.
При рождении у детей зачастую укороченные деформированные (изогнутые) конечности, маленькая грудная клетка и мягкий череп.
Широко распространены проблемы с дыханием и глотанием.
При рождении возможны многочисленные переломы трубчатых костей и ребер.
Частые переломы трубчатых костей, излишние натяжение и напряжение мышц на мягких костях, повреждение хрящевых пластинок роста ведет к дугообразному искривлению и прогрессирующей деформации костей. У детей рост значительно отстает от нормы, а рост взрослого пациента обычно составляет менее 102 см (или 3 футов, 6 дюймов).
Весьма распространены случаи искривления позвоночника, компрессионные переломы позвоночника, развитие сколиоза и деформация грудной клетки.
Измененная структура хрящевой пластины роста кости придает форму «поп-корн» метафизам и эпифизам.
Голова обычно выглядит большой относительно размеров тела.
Характерна треугольная форма лица, вызванная гипертрофией головы и недоразвитостью лицевых костей.
Склеры могут быть белыми или иметь голубоватый, фиолетовый, серый оттенок.
Часто, но не всегда, встречается несовершенный дентиногенез.
Большинство случаев НО третьего типа становится результатом доминантной мутации гена, кодирующего коллаген первого типа. Нередко такие мутации спонтанны. Схожие крайне тяжелые формы НО седьмого и восьмого типов вызваны рецессивной мутацией других генов (См. раздел «Тип VII» и «Тип VIII», стр.17).
Для здоровых родителей ребенка с НО третьего типа рекомендована консультация генетика при планировании следующей беременности.
Важными аспектами ухода за пациентом с НО третьего типа станет необходимость предотвращения цикличности переломов; правильный выбор времени для остеосинтеза штифтом; контроль сколиоза; контроль респираторной функции; разработка адаптационной программы, которая позволит справляться с маленьким ростом и усталостью; эмоциональная поддержка семьи, особенно в период младенчества; применение бифосфонатов офф-лейбл. (См. раздел «Медикаментозное лечение – Бифосфонаты», стр.24).
Необходимо уделить особое внимание трудностям социальной адаптации, организации досуга и отдыха, поддержке жизненной стойкости пациента.
План лечения должен максимизировать подвижность и функцию, обеспечить набор костной массы и мышечной силы, включать как можно больше упражнений и физическую активность.
Тип IV:
Степень поражения больных НО четвертого типа средняя. Эта форма НО может варьироваться по степени тяжести от относительно небольшого числа переломов, характерного и для первого типа НО, до более тяжелых проявлений, схожих с НО третьего типа.
Диагноз может быть поставлен уже при рождении, но зачастую определяется позже.
У ребенка могут отсутствовать переломы до тех пор, пока он не начнет ходить.
У людей с НО четвертого типа происходит задержка роста, степень которой варьируется от незначительной до тяжелой. Это один из факторов, отличающих этих больных от пациентов с НО первого типа.
Дугообразное искривление трубчатых костей встречается достаточно часто, однако, степень его проявления меньше, нежели при НО третьего типа.
Белки часто имеют синеватый оттенок у новорожденных, степень насыщенности цвета варьируется. Склеры могут посветлеть и приобрести нормальный цвет уже в детстве или по достижении взрослого возраста.
Рост ребенка может быть ниже возрастной нормы.
Зачастую плечевые кости и бедра короче нормы.
Распространены переломы трубчатых костей, компрессионные переломы позвоночника, сколиоз, слабость связок.
Возможно как проявление, так и отсутствие признаков несовершенного дентиногенеза.
НО четвертого типа наследуется аутосомно-доминантно. Зачастую генные мутации спонтанны.
Для этого типа НО характерна патология структуры коллагена первого типа. При этом даже этот поврежденный коллаген присутствует в структуре костей в недостаточном количестве.
Важными аспектами ухода за пациентом с НО чегтвертого типа станет необходимость предотвращения цикличности переломов; правильный выбор времени для остеосинтеза штифтом; контроль сколиоза; разработка адаптационной программы, которая позволит справляться с маленьким ростом и усталостью; эмоциональная поддержка семьи, особенно в период младенчества пациента; применение бифосфонатов офф-лейбл. (См. раздел «Медикаментозное лечение – Бифосфонаты», стр.24).
Члены семьи всегда должны иметь при себе документы, подтверждающие диагноз НО, во избежание обвинений в жестоком обращении с детьми в приемном покое больниц.
Необходимо уделить особое внимание трудностям социальной адаптации, организации досуга и отдыха, поддержке жизненной стойкости пациента.
План лечения должен максимизировать подвижность и функциональную активность, обеспечить набор костной массы и мышечной силы, включать как можно больше упражнений и физическую активность.
Исследования кости с НО под микроскопом, проведенные доктором медицинских наук Френсисом Глорье в Детской больнице Шрайнерс в Монреале, выявили группу пациентов, НО которых по своим клиническим признакам относится к НО четвертого типа, однако, кости которых обладали очевидными особенностями. Подробный анализ историй болезни этой группы пациентов выявил целый ряд других общих признаков. В результате этого исследования к классификации НО по Силленсу были добавлены два новых типа – пятый и шестой. Необходимо отметить, что для этих типов НО:
Нехарактерен дефицит коллагена первого типа.
Основные проблемы лечения близки по характеру к лечению НО четвертого типа.
Для окончательного диагноза необходимы специфические рентгенографические исследования и исследования кости.
Тип V:
НО пятого типа отличается проявлениями средней тяжести. Этот тип НО близок к НО четвертого типа по частоте переломов и степени деформации скелета.
Главной отличительной чертой этого типа НО является образование гипертрофированных костных мозолей на длинных костях в местах переломов или хирургического вмешательства.
Появление гипертрофированных костных мозолей может быть также спонтанным.
Кальциноз (обызвествление) межкостной перепонки, соединяющей диафизы лучевой и локтевой костей, ограничивает вращение предплечья и может вызывать смещение суставной головки лучевой кости.
Женщины, страдающие НО пятого типа, при планировании беременности должны пройти исследование для выявления возможных гипертрофированных костных мозолей на подвздошной кости.
НО пятого типа является доминантно наследуемым. На его долю приходится 5% всех случаев НО средней тяжести и тяжелых форм.
Тип VI:
НО шестого типа встречается крайне редко. Эта форма НО средней тяжести, симптомами напоминающая НО четвертого типа.
Отличительной особенностью этого типа НО является характерная патология минерализации кости, выявляемая при биопсии.
Тип наследования для этой формы НО, скорее всего, рецессивный, однако, это пока не доказано.
Рецессивно наследуемые типы НО (Тип VII и Тип VIII):
Рецессивно наследуемые типы НО были выявлены относительно недавно. В отличие от НО доминантной наследственности при этих формах НО нет патологии генов, кодирующих коллаген первого типа.
-
Эти типы НО становятся результатом мутаций двух генов, отвечающих за посттрансляционную модификацию коллагена:
Гена, регулирующего развитие хрящевых тканей (CRTAP)
Гена, отвечающего за пролил-3-гидроксилазу (LEPRE1)
Рецессивная форма НО была выявлена у людей с летальными, тяжелыми и средней тяжести формами НО. Подтверждений существования рецессивного НО в легкой форме нет. Рецессивная форма наследования проявляется менее, чем в 10% случаев НО.
У родителей ребенка с рецессивно унаследованным НО шанс появления еще одного больного ребенка составляет 25%. Здоровые дети человека с рецессивной формой НО в двух из трех случаев являются носителями рецессивного гена.
Тип VII:
Некоторые случаи НО седьмого типа напоминают четвертый тип НО по клиническим признакам и симптомам.
Другие случаи напоминают НО второго типа, за исключением того, что у новорожденных с седьмым типом белые склеры, маленькая голова и круглое лицо.
Зачастую плечевые и бедренные кости короче нормы.
Часто рост ниже нормы.
Очень распространена coxa vara – деформация бедренной кости, характеризующаяся уменьшением шеечно-диафизарного угла по сравнению с минимальной возрастной нормой.
Седьмой тип НО является результатом рецессивного наследования мутировавшего гена CRTAP (ген хрящевых тканей). Частичное (10%) присутствие протеина хрящевых тканей ведет к костной дисплазии средней тяжести. Полное отсутствие – к летальному исходу во всех идентифицированных случаях.
Тип VIII:
Случаи НО восьмого типа схожи с НО второго и третьего типов по симптомам и проявлению, за исключением нормально окрашенных склер.
НО восьмого типа характеризуется чрезвычайной задержкой роста и крайней недостаточностью минерализации костей.
Причина возникновения НО восьмого типа кроется в отсутствии или дефиците пролил-3-гидроксилазы, вызванных мутациями гена LEPRE1.
|
